随着二代测序（NGS）技术在乳腺癌精准诊疗中的应用与发展，分子肿瘤专家组（MTB）模式逐渐在临床普及。2020年10月14日，北京大学深圳医院王树滨教授，浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授等众多乳腺癌专家，与来自美国西北大学OncoSET精准医学团队的Massimo Cristofanilli教授和Amir Behdad教授共聚云端，探讨两例疑难乳腺癌病例，对患者NGS结果进行深入解析，并介绍了最新诊疗进展与各自经验。
北京大学深圳医院 肿瘤科主任 肿瘤学科带头人
肿瘤学教研室主任 GCP肿瘤专业组负责人
深圳市肿瘤转化研究重点室主任
深圳北京大学香港科技大学医学中心肿瘤研究所副所长
国家肿瘤临床医学研究中心深圳分中心负责人
深圳市医学会肿瘤专业委员会主任委员
深圳市抗癌协会化疗专业委员会主任委员
深圳市健康管理协会MDT专委会主任委员
深圳市肿瘤防诊治专科联盟联盟主席
深圳市医师协会肿瘤医师分会副会长
深圳市十大优秀医学专家
浙江大学医学院附属第二医院 乳腺外科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员
中国医促会乳腺疾病分会常务委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
浙江省医学会肿瘤外科分会及肿瘤学分会委员
1994年毕业于浙江大学医学院，2005～2006年作为访问学者赴美国爱因斯坦医学院长岛犹太医学中心。2013年及2016年分别赴意大利欧洲癌症中心及美国加州大学戴维斯医学中心进修乳腺肿瘤整形术。一直从事乳腺肿瘤外科临床、教学和科研工作，擅长于乳腺良恶性疾病的诊断和治疗，在慢性复杂性乳腺炎、乳腺癌I/II期乳房重建、乳腺癌保乳根治的肿瘤整形等手术有极高的造诣。作为负责人获国家自然科学基金及省部级课题资助5项，作为主要参与者获省部级科技成果奖2项；作为第一发明人获国家发明专利2项，发表论文近36余篇，其中SCI收录期刊论文17篇；迄今已培养硕士研究生13名,博士生3名。
血液肿瘤与肿瘤内科部门，医学教授
转化研究与精准医学副总监
西北大学OncoSET精准医学项目负责人
西北大学Robert H. Lurie综合癌症中心“精准医学交流协作”监管委员会主席
国际液态活检学会招生委员会主席
病理学副教授
OncoSET MTB联合主席
Robert H. Lurie综合癌症中心分子诊断负责人
病例1简介：CDK4/6抑制剂耐药后转变为三阴性乳腺癌（TNBC）病例诊疗探讨
CDx基因检测结果如图1（A）、1（B）所示。
图1.（A）左侧锁骨上淋巴结FoundationOne®CDx基因检测结果；（B）左侧腋窝淋巴结FoundationOne®CDx基因检测结果
MTB中外论道Ⅰ
Amir Behdad教授就以下方面对此病例进行了分析。
第一，两个标本的RB1突变状态不同：两次肿瘤的基因检测对比，考虑具有相同的来源，发生了二次突变，AKT1和PIK3CA可能是更主要的基因。根据患者基因检测结果进行分析，PIK3CA的靶向治疗包括Alpelisib+氟维司群，Copanlisib+氟维司群等PIK3CA抑制剂。AKT突变的靶向治疗包括PAKT抑制剂Capivasertib+紫杉醇。另外患者具有高肿瘤突变负荷（TMB）水平（分别是18Muts/Mb和13Muts/Mb），高于乳腺癌的平均水平（6～8Muts/Mb），可考虑使用免疫检查点抑制剂。患者存在RB1突变，因此对CDK4/6抑制剂耐药。
第二，CDK4/6抑制剂疗效和RB1突变的关系：MONARCH-3和nextMONARCH1研究中，使用NGS检测接受Abemaciclib单药或联合内分泌治疗的患者的ctDNA的获得性基因改变，发现Abemaciclib+非甾体类AI（NSAI）治疗的患者更多RB1获得性改变（6%），而接受安慰剂+NSAI治疗的患者为0%。PALOMA-3研究的ctDNA检测发现对CDK4/6抑制剂耐药后RB1突变率是4.8%，而氟维司群单药组是0%。因此，CDK4/6抑制剂治疗后RB1突变的出现预示了耐药。
第三，免疫治疗可能是患者较好的治疗选择：HR+乳腺癌转变为TNBC后应行PD-L1检测，如果PD-L1阳性或存在高TMB，治疗模式应从内分泌治疗转变为免疫治疗+化疗方案。KEYNOTE-119是帕博利珠单抗对比化疗的研究，KEYNOTE-355是帕博利珠单抗+化疗对比化疗的研究，两者均使用22C3进行PD-L1检测，联合阳性评分（CPS）≥10或≥1为阳性，帕博利珠单抗单药疗效欠佳，但是对于CPS≥20的患者，帕博利珠单抗单药可提高无进展生存（PFS）（图2A）。而帕博利珠单抗联合化疗则在CPS≥10的患者中具有有意义的PFS提高（图2B）。因此，晚期TNBC领域中，除了阿替利珠单抗外，帕博利珠单抗可能会成为下一个获益免疫药物。
图2.（A）KEYNOTE-119研究结果；（B）KEYNOTE-355研究结果
该Ⅳ期患者多线治疗后耐药，而且变为TNBC，由于TMB高表达，帕博利珠单抗+化疗（卡铂）可能是目前较好的治疗选择，而AKT抑制剂等多用于前线治疗，目前还不太合适。因此，对患者的治疗推荐为：帕博利珠单抗联合卡铂为基础的化疗。
之后，Massimo Cristofanilli教授，Amir Behdad教授，浙江大学附属第二医院的何雪心教授，邵逸夫医院的许晨璞教授和中国科学院大学附属肿瘤医院的扈杰杰教授就免疫联合化疗方案的选择，针对RB1突变的靶向治疗选择等进行讨论。
病例2简介：HER2状态改变乳腺癌病例诊疗探讨
对术后组织进行CDx基因检测，结果如图3所示。
图3.术后组织行FoundationOne®CDx基因检测结果
MTB中外论道Ⅱ
Massimo Cristofanilli教授就以下方面逐一对该病例进行了分析与点评。
第一，治疗前后HER2表达改变：一项Meta分析发现治疗前后HER2由阳性转为阴性的几率是16.3%～22.0%；另一项研究发现，治疗前后HER2改变发生率为14.5%，ER和PR的改变率为30%～40%。因此HER2状态改变并不少见。基因检测显示患者没有HER2基因扩增，因此出现HER2表达的改变是否是转化还不确定，也可能是由于肿瘤异质性。
第二，根据NGS结果制定治疗方案：患者的NGS结果显示不存在HER2基因扩增，而是具有ATM，CDKN2A和BRCA2突变。ATM突变需要除外胚系突变，其可选靶向治疗为PARP抑制剂。CDKN2A是癌基因，靶向治疗包括CDK4/6抑制剂，但是有既往研究提示该突变患者不能从CDK4/6抑制剂中获益。BRCA2:p.A2351G并不是致病突变，因此不是需要治疗的靶点。
该例患者为Luminal型乳腺癌，原发性内分泌耐药。由于患者未行骨转移灶基因检测，不确定是否存在ESR1突变。今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的PADA-1研究是一项前瞻性研究，对初治的晚期HR+HER2-患者行ESR1突变检测。研究显示，未经过芳香化酶抑制剂（AI）治疗的患者ESR1突变率较低，为33/1017（3.2%），而既往研究显示AI治疗后的晚期患者ESR1突变可以高达30%左右。PADA-1研究提示，ESR1突变患者的预后差于无突变患者，PFS分别是11.0个月 vs 26.7个月（图4）。因此，该患者可能存在ESR1突变，但是未行检测证实。
图4.PADA-1研究中，有或无ESR1突变患者的PFS
2018年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上公布的PALOMA-3研究中，单纯骨转移患者较不只骨转移的患者预后更好，二者哌柏西利+氟维司群组的PFS分别是14.3个月和10.9个月，行安慰剂+单纯氟维司群组的PFS分别为9.2个月 vs 3.6个月（图5）。此外，2019年欧洲肿瘤医学会年会（ESMO）公布了monarcHER研究，HR+HER2+晚期乳腺癌患者随机接受Abemaciclib+曲妥珠单抗+氟维司群，Abemaciclib+曲妥珠单抗或曲妥珠单抗+化疗，三联方案组的PFS显著优于另外两组，PFS达到8.32个月，ORR分别是32.9% vs 13.9% vs 13.9%（图6）。根据这些临床研究结果，对此骨转移患者的治疗推荐是氟维司群/哌柏西利/曲妥珠单抗。
图5.PALOMA-3研究中仅有骨转移和不只骨转移患者的结局
图6. monarcHER研究PFS结果
第三，原发乳腺癌样本的NGS结果在复发后治疗是否有价值：由于患者骨转移活检提取的DNA不足，仅行原发乳腺癌病灶的NGS检测。Cristofanilli教授认为标本不够理想，可能需要循环肿瘤DNA（ctDNA）检测ESR1等基因。
综合以上分析，对该例患者的治疗推荐为氟维司群+哌柏西利+曲妥珠单抗方案。
之后，Massimo Cristofanilli教授，Amir Behdad教授，北京大学深圳医院的李平教授和金香兰教授就骨转移灶HER2 FISH检测的准确性，如何分析肿瘤的驱动基因改变，双靶治疗对于患者是否适用等问题进行讨论。
大会总结
最后，陈益定教授和王树滨教授对本次大会进行总结。感谢西北大学两位教授对基因检测结果的分析和病例分享和各位专家的深入讨论的同时，表示经过MTB讨论，NGS在乳腺癌诊疗中应用更加深入人心，有助于临床医生充分利用NGS提供的信息进行更精准的治疗。
排版编辑：Frank
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