自2015年首款CDK4/6抑制剂哌柏西利问世后，多项III期研究数据显示，靶向联合内分泌治疗能够显著延长患者的PFS，同时改写了既往内分泌治疗不能改善患者OS的格局。随后，在不同亚组的人群分析中，不同转移部位、不同病理类型和不同治疗分期等，都可以从CDK4/6抑制剂联合方案中获益。本期【肿瘤资讯】特别邀请到王红教授、兰琼玉教授和杨丽萍教授就HR+晚期乳腺癌的优选方案——CDK4/6抑制剂联合治疗，畅谈各自的观点和临床经验。
主任医师/教授、硕士生导师
南昌市第三医院肿瘤科主任
江西省三八红旗手
中美肿瘤协会常务委员
中国癌症康复与姑息支持治疗专业委员会委员
中国医师协会微无创专业委员会委员
江西省免疫学会副理事长
江西省抗癌学会常务理事
江西省康复养生协会乳腺疾病康复专业委员会主任委员
江西省整合医学肿瘤专业委员会副主任委员
江西省研究型医院学会肿瘤药物分会常委
江西省整合医学会罕见病分会常委
南昌大学第二附属医院肿瘤科
副主任医师 硕士生导师
江西省医学会放射肿瘤学分会青年委员
江西省研究型医院学会肿瘤学分会委员
江西省康复养生协会乳腺病康复专业委员会副主委
从事肿瘤临床 教研工作20年
江西省肿瘤医院乳腺癌诊治中心 副主任医师
南昌大学硕士研究生导师
江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员分会副主任委员
江西省肿瘤靶向治疗专业委员会委员
江西省医师协会肿瘤医师分会乳腺学组第一届委员会委员
靶向治疗引领HR+晚期乳腺癌新时代
王红教授：1971年，Cole等报道晚期乳腺癌患者使用他莫昔芬后，内分泌治疗（ET）成为了激素受体（HR）阳性，HER2阴性乳腺癌全身治疗的基石。从90年代开始，芳香酶抑制剂（AI）横空出世，在绝经后转移性乳腺癌的临床研究显示出优于他莫昔芬的优势。后来，由于他莫昔芬和AIs在新确诊乳腺癌患者中显示出益处，因此这些药物成功打开了辅助治疗的大门，现在经常用于降低远处复发的风险。随着对乳腺癌内分泌耐药机制的探索，新的靶点抑制剂联合内分泌治疗为内分泌耐药的患者提供了更多更优的选择，延缓了化疗的使用。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂一直在刷新晚期HR阳性乳腺癌的治疗效果，其中3种药物（哌柏西利（palbociclib），ribociclib和abemaciclib ）现已获得FDA批准与内分泌治疗联合用于一线。
兰琼玉教授：内分泌治疗是HR+/HER2-晚期乳腺癌的首选治疗方案。近年来随着CDK4/6抑制剂的问世，使得HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效发生了巨大的飞跃。HR+/HER2-晚期乳腺癌已经进入靶向的内分泌治疗时代，目前一线的首选治疗CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。首个CDK4/6抑制剂是2015年基于II期临床研究PALOMA-1研究获得批准用于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的哌柏西利，而后续的PALOMA-2、PALOMA-3研究是的哌柏西利进一步扩大了其适应症，不仅可以一线使用，也可以用于二线治疗，同时可以联合来曲唑或氟维司群。PARSIFAL研究亦对该联合方案予以临床研究数据支持。除哌柏西利以外，Ribociclib、Abemaciclib等CDK4/6抑制剂同样通过MONALESSA系列研究和MONARCH系列研究证实对于绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。
其次，对于至少接受过一次内分泌治疗，包括既往辅助治疗或复发进展的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，HDAC抑制剂联合依西美坦同样是不错的选择。ACE研究结果显示西达本胺联合依西美坦可以显著的提高疾病缓解率，并且将PFS从3.8个月延长至7.4个月。
另外，对于PI3K抑制剂联合氟维司群是HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗进展后的一个新选择。SOLAR-1研究显示PI3K抑制剂Alpelisb联合氟维司群在既往接受过内分泌治疗进展的PIK3CA突变的患者中，相比于单用氟维司群的PFS可以从5.7个月延长到11个月。对于三阳性晚期乳腺癌，MonarcHER研究显示CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+氟维司群三药联合较传统的化疗+曲妥珠单抗的疗效更加显著，PFS绝对值提高了2.6个月，抗HER2靶向治疗联合CDK46抑制剂与内分泌治疗将会成为HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新的选择。
HR+/HER2-晚期乳腺癌伴有内脏转移/骨转移一线优选CDK4/6抑制剂
王红教授：Ⅳ期或复发转移乳腺癌很难治愈，其治疗目的是延长生存时间和提高生活质量，尤其是提高生活质量，正如我们所说把握生命的宽度更重要。治疗首选毒性最小的内分泌治疗方案，因为延长生存时间和提高生活质量方面，以生活质量为主，且能够增加患者治疗的依从性。化疗不作为首选的原因，一方面由于化疗需要频繁入院治疗和监测不良反应，包括肝肾功能损害、血液学毒性等，另一方面由于化疗引起患者中性粒细胞下降的概率更高，降低患者的免疫力，因此化疗应尽量往后延。另外，靶向联合内分泌治疗较化疗不良事件发生率更低，生活质量影响更小，也是医生和患者优选的方案之一。在Young-PEARL研究中，哌柏西利联合内分泌组的3级及以上的常见不良反应为中性粒细胞减少，严重不良事件发生率为4%左右，停药率仅为3.7%；而卡培他滨组3度及以上的常见不良反应为手足综合症、腹泻、乏力以及贫血，严重不良事件发生率为10.4%，停药率高达12.8%。综合PALOMA-1、PALOMA-2以及PALOMA-3中接受 ≥ 1次治疗药物的ITT人群分析显示，与化疗相比，内分泌治疗患者的乳腺癌特异性健康相关生活质量更高，靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利+AI治疗可有效维持患者生活质量。
杨丽萍教授：患者一旦发生骨转移，常常伴随有疼痛等症状，严重影响生活质量。骨转移本身虽然一般不直接威胁患者生命，但2/3的患者最终会发生骨相关事件。国内外各大权威指南均对骨转移患者的治疗进行关注，回顾NCCN、ABC5和CSCO等国内外乳腺癌领域权威临床指南，可以发现，HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗已经进入了靶向联合治疗时代，各指南/共识的均推荐CDK4/6抑制剂联合方案作为优选。
PALOMA-2研究纳入了既往在晚期乳腺癌阶段未接受过全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌，允许患者既往接受过辅助内分泌治疗，对比CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑和来曲唑单药治疗。研究结果显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到27.6个月，较来曲唑组（中位PFS 14.5个月）降低了44%疾病进展风险。单纯分析仅骨转移的患者，观察到仅骨转移亚组哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低59%疾病进展风险。
以Young-PEARL研究为参考，内分泌敏感患者为CDK4/6抑制剂的优势人群
兰琼玉教授：Young-PEARL研究是第一个在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中进行内分泌治疗与化疗比较的前瞻性、随机、多中心、开放Ⅱ临床研究，共纳入14个中心189例患者，允许既往行一线化疗患者及一线行他莫昔芬治疗患者入组。Young-PEARL研究中，184例患者随机分为哌柏西利+依西美坦+亮丙瑞林组(92例) 和卡培他滨组(92例)。中位随访17个月，哌柏西利联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨，中位PFS分别为20.1个月和14.4个月（HR=0.659；95%CI：0.437-0.994；P=0.0469）。预先设定的亚组中既往未接受过化疗及无内脏转移患者，哌柏西利联合依西美坦组PFS均显著优于卡培他滨组，这提示在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中内分泌治疗“更胜一筹”，即使在二线治疗中内分泌治疗依然“大有可为”。由于Young-pearl研究是一项II期临床研究，其样本量不大，所以未来需要大样本的III期临床研究进一步验证结果。
杨丽萍教授：在Young-PEARL和PEARL两个相似的临床研究中，其取得了截然相反的结果。究其原因，可能与两个临床研究入组人群特征有关。Young-PEARL研究入组晚期一线治疗患者占（50%）晚期二线治疗患者占（33%），未接受任何化疗患者近80%，94%患者仅接受过他莫昔芬的内分泌治疗且所有患者未使用过AI，因此均为AI相对敏感人群，所以内分泌治疗获益更大。而PEARL研究中入组晚期一线治疗患者仅占（17.6%）晚期二线治疗患者占（41.2%），晚期三线及以上治疗患者占(41.2%), 80%以上患者为多线治疗患者，且所有入组患者均接受过一线及以上内分泌治疗，AI耐药患者（包括原发以及继发内分泌耐药）占70%，氟维司群耐药患者占28.8%，并且从大会报导的最终结果来看，10%的入组患者为非Luminal型，因此这类患者对内分泌治疗的反应性明显下降，是导致该临床试验阴性结果的主要原因。由此可以告诉我们以CDK4/6为主的联合内分泌治疗更适合内分泌敏感人群且一线治疗获益更大，因此两个相同试验药物的临床研究因为入组人群存在巨大差异、治疗时机选择截然不同导致了不同的结果。
优化方案，全程管理，综合评估为患者选择最优解
王红教授：哌柏西利在我国已经上市两年了，而在国外的使用时间更长，因此临床实践中积累了丰富的使用经验。无论是指南更新还是临床实践，靶向CDK4/6抑制剂都非常受到重视。首先，在2020版CSCO乳腺癌诊疗指南更新当中，基于PALOMA系列研究和其他CDK4/6抑制剂的研究结果，已经将芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂与氟维司群联合CDK4/6抑制剂作为绝经后晚期乳腺癌内分泌治疗的I级推荐。其次在临床实践当中，对于HR+/HER2-的绝经后乳腺癌患者，也在既往AI或氟维司群单药内分泌治疗的基础之上，加上了更为强效的CDK4/6抑制剂这类药物，从而形成“AI+”或“氟维司群+”这样的“内分泌+”的治疗模式，有效提高患者内分泌治疗疗效。同时，在哌柏西利进入我国乳腺癌临床实践的这两年当中，我国乳腺癌领域医生们也积累了较多药物使用经验，对用药有了较为深刻的体会。总体上，哌柏西利在临床实践中是比较安全的治疗药物，其主要抑制细胞周期，G1向S期的转化，由此将对增殖分化较快的白细胞、中性粒细胞产生影响，使之水平出现一定程度的降低。因而，在临床实践用药的第1、2周期中，除了用药第一天需要进行血细胞分析检测，还需要在治疗第15天继续监测血细胞分析结果。不过CDK4/6抑制剂对于血细胞相关毒副反应一般出现在治疗的前两个周期，在后续治疗周期中不良影响逐渐降低，为此后续治疗周期如果不出现3级及以上血液学相关毒副反应，就不推荐在治疗过程中再进行常规的血细胞分析的监测，只需在每个治疗周期开始时第1天及有临床指征时检测全血细胞计数。而对于使用哌柏西利过程中，何时需要减药或者停药？主要应观察患者在每个治疗周期第一天的血细胞分析检测结果，如果已经出现3级及以上的白细胞/中性粒细胞减少，建议患者暂缓使用哌柏西利，等待白细胞/中性粒细胞恢复至2级及以下时再予以用药；如果是在用药第15天出现血液学毒副反应，可以继续服用药物完成这一周期治疗。
兰琼玉教授：乳腺癌内分泌治疗因其良好的疗效和安全性是激素受体阳性进展期乳腺癌重要、优先的治疗策略。近年来，乳腺癌内分泌治疗领域中各种新型药物逐渐出现，其中，最具代表性的是周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂）。通过PALOMA和MONALEESA系列临床试验证实，在一线治疗和二线、多线治疗中，CDK4/6抑制剂可显著改善激素受体阳性进展期乳腺癌患者的无进展生存期（PFS），同时，在CDK4/6抑制剂与芳香化酶抑制剂（AI）的联合治疗中，还会带来总生存的获益以及开始化疗时间的延迟。因此，国际指南、专家共识，非常倾向于将AI+CDK4/6抑制剂作为激素受体阳性进展期乳腺癌的主流推荐方案。当然，由于患者的可负担性和药物的可及性，在排除内分泌耐药患者的基础上，激素受体阳性进展期乳腺癌患者也可考虑单独进行氟维司群或AI治疗。
对于早期的激素受体阳性乳腺癌患者，无论患者化疗与否，均应在手术前后、辅助内分泌治疗之前，了解患者的月经状态，判断患者的当前辅助治疗方案，若患者的月经状态发生改变，还应重新评估患者当前方案。
对于绝经前早期乳腺癌的内分泌治疗，2020年中国临床肿瘤学会明确指出针对复发风险低的绝经前患者，初始治疗Ⅰ类推荐术后他莫昔芬5年疗法，而对于满足G2或G3、淋巴结阳性1-3个、pT2及以下之一者，各大权威指南均推荐辅助卵巢功能抑制＋AI/他莫昔芬5年治疗，在选择倾向上，更倾向于AI。另外，目前多项指南已经明确推荐第三代AI作为绝经后激素受体阳性患者的标准治疗，且绝经后低危患者初始辅助治疗完成5年治疗者可停药。根据中国抗癌协会乳腺癌专业委员会指南，对于绝经后高危患者，已完成AI治疗满5年，可以继续使用AI 3-5年。
杨丽萍教授：从CDK4/6抑制剂的研发路程看，一线联合内分泌治疗针对的都是内分泌治疗敏感患者，PFS可以达到24个月。二线一般都是内分泌治疗继发耐药的患者，此时CDK4/6抑制剂联合内分泌的疗效相对较差，从这一结果看，显然提前使用CDK4/6抑制剂联合方案疗效会更好。对内分泌治疗敏感的人群选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗才有更多获益。当然在给每一位患者制定治疗策略时，既要考虑疗效，也要顾及安全性。同时，由于CDK4/6抑制剂尚无进入医保，经济因素也是临床选择的重要考量因素。
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