CDK4/6抑制剂是乳腺癌治疗领域最热门的靶向药之一。对于HR+/HER2-这种最常见的乳腺癌类型，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗相关证据不断涌现，同时作为全球首个上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利，临床中积累了大量的应用经验，进一步从临床实践的角度印证了CDK4/6抑制剂哌柏西利的疗效和安全性。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到常州市第一人民医院张磊教授、苏北人民医院孙长江教授、苏州市立医院杨晖教授和苏州市第九人民医院李燕教授，分别从三阳性乳腺癌的治疗新进展、HR+晚期乳腺癌一线治疗选择、内脏转移乳腺癌患者的排兵布阵和骨转移患者的治疗考量等进行详细阐述。
常州市第一人民医院 乳腺外科
1991年毕业于徐州医学院医疗系，研究生2006年毕业于苏州大学乳腺外科，临床专业方向为乳腺外科。
一直在临床第一线从事临床、教学和科研工作，有扎实的基础理论和较为全面的专业知识，掌握乳腺外科常见病、多发病的诊断和治疗，熟练掌握乳腺外科的基本操作技能，有独立处理乳腺外科的疑难和重大疾病的能力，尤其在乳腺癌的诊疗方面，有丰富的治疗经验。发表学术论文十余篇。
苏北人民医院肿瘤科主任医师，肿瘤三科主任
扬州医学会放射肿瘤治疗学专业委员会委员
苏州市立医院（东区）
副主任医师
苏州市肿瘤诊疗中心副主任医师
CSCO青年专家委员会会员
江苏省医师协会结直肠癌专业委员会内科分会委员
江苏省癌症康复和姑息治疗委员会委员
苏州市中西医结合协会肿瘤专业委员会秘书长
苏州市免疫学会委员 ²临床主攻结直肠癌、肺癌及癌痛的规范化、个体化诊疗
苏州市第九人民医院
肿瘤科主任，主任医师, 医学博士
南通大学兼职副教授
苏州市医学会肿瘤学分会常务委员
苏州市医学会肿瘤微循环专业委员会委员
苏州市医学会肿瘤靶向免疫学组委员
吴江医学会肿瘤专业委员会副主任委员
曾获吴江市科技进步三等奖1项
吴江市自然科学优秀论文奖多次
先后发表SCI等各级论文十余篇
三阳性乳腺癌使用CDK4/6抑制剂联合方案疗效初现，未来靶向治疗前途无限
张磊教授：HER2阳性乳腺癌占所有乳腺癌的20%～25%，其中约有50%的患者为HR+,这类患者在转移复发状态下，尚无标准的解救治疗方案。在2019年的ESMO大会上，公布了MonarcHER研究的结果。MonarcHER研究为一项多中心随机对照II期临床研究，纳入了既往至少接受2种抗HER2治疗、未接受过CDK4/6抑制剂和氟维司群治疗的晚期HR+/HER2+乳腺患者，排除未经诊治或存在中枢系统转移症状的患者。237例符合研究标准的患者按照1:1:1随机分入3组：A组，CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+氟维司群；B组，CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗；C组，曲妥珠单抗+化疗。在主要研究终点PFS上， A组CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+氟维司群中位PFS为8.32个月，对比C组曲妥珠单抗+化疗的中位PFS 5.69个月，显著提升了2.6个月。B组CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗组相比C组曲妥珠单抗+化疗，中位PFS分别为5.65个月和5.69个月，两者无显著PFS获益；临床有效率方面，CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+氟维司群治疗方案ORR 显著高于其他两组治疗方案，三组ORR分别为32.9%，13.9%和13.9%；目前OS结果尚未达到数据分析的事件数，预计2021年可到达分析事件数（93/158）。
安全性结果分析，A、B、C三组≥3级的AE发生率分别为56.4%，37.7%和33.3%。严重不良反应A 、B、C三组分别为10.3%，5.2%和6.9%，提示三药联合方案的不良反应有所增加，但依然可控。由于不良反应导致的停止治疗，三组分别为7.7%，14.3%和8.3%，其中三药联合方案中腹泻为0例，中性粒细胞减少为1例（1.3%）。
MonarcHER研究结果表明，晚期HR+/HER2+乳腺癌患者在抗HER2+失败后采用CDK4/6抑制剂+曲妥珠单抗+氟维司群的治疗方案显著优于常规化疗+抗HER2治疗模式，成功挑战了传统化疗的地位，开启了内分泌联合CDK4/6抑制剂靶向治疗在HR+/HER2+治疗的新篇章。
张磊教授：HR+晚期乳腺癌现在正在进行的靶向治疗药物尝试，包括：BCL-2抑制剂、AR抑制剂、IGF抑制剂、RET抑制剂、人源化抗HER2／HER3双特异性抗体、多靶点TKI、CDK7 抑制剂、TGF-β1抑制剂、Aurora KinaseA抑制剂，在已有研究结果的研究中，已显示出患者的获益趋势，期待后续其他研究的研究结果。未来，HR+晚期乳腺癌必须以基因检测为导向，指导HR+晚期乳腺癌的药物选择。肿瘤的基因突变是在不断变化的，这种变化可由肿瘤的治疗诱发。基因检测可提示敏感和耐药基因，追踪肿瘤整个治疗过程中内在的基因突变事件，用于指导晚期乳腺癌治疗的选择。因此，在当前ESR1突变和PI3CA突变的基础上，期待未来有更多基因检测的研究探索，指导临床实践，为患者带来更大的获益。
从机制出发，CDK4/6抑制剂为内脏转移患者带来更多获益
孙长江教授：CDK4/6的全称叫做细胞素依赖性激酶，其主要和细胞周期关键调节激酶细胞周期素（Cyclin）一同驱动细胞周期进展。它在多种肿瘤中存在过度表达，尤其是激素受体（HR）阳性的乳腺癌细胞中，上游的HR以及PI3K-Akt-mTOR等促有丝分裂的信号通路激活，可活化下游的CDK4/6-CyclinD1复合蛋白，促进肿瘤细胞增殖。而CDK4/6抑制剂可以通过抑制此通路而阻滞细胞周期从G1期进入S期，并能够抑制G1期肿瘤细胞的生长，恢复细胞周期控制。
孙长江教授：对于内脏转移的HR+乳腺癌患者，临床治疗策略的选择是十分明确的。PALOMA-1/2研究发现，内脏转移的患者可显著获益于CDK4/6抑制剂联合AI的一线治疗中获益。在PALOMA-2研究的内脏转移亚组，哌柏西利+AI 对比AI单药的PFS分别为19.3个月和12.9个月，联合组的疾病进展风险降低37%。肝转移和肺转移的患者均能从哌柏西利治疗中获得显著的PFS延长。
另外，对于绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者进行卵巢功能抑制后，CDK4/6抑制剂联合AI或他莫昔芬能够很好的疗效。在2019年的ASCO年会上，Young-PEARL研究的结果显示，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为患者带来了远超化疗的PFS：CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗为患者带来了远超化疗的PFS：CDK4/6抑制剂哌柏西利联合依西美坦获得了20.1个月的中位PFS结果，而对照组卡培他滨单药组仅有14.4个月的PFS。考虑到哌柏西利联合内分泌治疗比化疗带来的获益更大，因而，对于激素受体阳性的Luminal型患者而言，即使有内脏转移也可选用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
HR+/HER2晚期乳腺癌首选CDK4/6抑制剂联合方案，患者PFS、OS均有改善
杨晖教授：对于未经内分泌治疗的HR+晚期乳腺癌治疗，指南推荐CDK4/6抑制剂联合AI，其相关临床研究数据在2016年至2017年之间已经陆续公布，所以无论是NCCN指南还是晚期乳腺癌（ABC）国际共识都于2017~2018年将CDK4/6抑制剂联合AI作为I级推荐。然而，由于CSCO-BC指南更注重于药物的可及性原因，因此在2020年才将CDK4/6抑制剂联合AI作为I级推荐。回顾既往研究，PALOMA-2研究中，666名绝经后ER+HER2-晚期乳腺癌患者随机接受来曲唑+哌柏西利或来曲唑+安慰剂治疗，首要终点为研究者评估的PFS。最终PFS为27.6个月 vs 14.5个月（HR 0.563），两组的ORR分别是55% vs 44%，具有显著差异。另外两项重要的临床研究中，MONALESSA-2和MONALESSA-7，前者两组的中位PFS分别是25.3个月 vs 16.0个月（HR 0.568），后者两组的PFS分别是23.8个月 vs 13.0个月（HR 0.553），总体ORR与PALOMA-2类似。三者均证明CDK4/6抑制剂联合AI可以显著延长患者的PFS，同时在绝经前患者中，在加用OFS的前提下，CDK4/6抑制剂联合AI 同样取得了与绝经后患者类似的结果，因此基于上述研究结果，无论是绝经前还是绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者选择CDK4/6抑制剂作为I级推荐是毫无争议的。
杨晖教授：乳腺癌作为一种慢性疾病，尤其是针对HR+/HER2-的患者，其中位OS可以达到50~60个月，所以PFS结果是否会带来OS获益，临床中还是存在一定争议的。因为在很多临床研究中可观察到研究PFS结果阳性而OS结果阴性的可能，这主要是OS结果受到了后续治疗的影响，接受后续治疗越多，对于整体治疗的疗效差异也就越小，所以最终后续治疗有可能将前期的PFS优势给抹掉。今年ASCO公布一项meta分析，将三种CDK4/6抑制剂联合内分泌对比内分泌治疗的随机研究数据汇总。分析纳入了PALOMA-1,2,3，MONARCH-2,3，MONALEESA-2,3,7等8项研究、4388名HR+HER2-转移性乳腺癌患者，发现PFS的汇总HR为0.55，OS的汇总HR 为0.75，也就是说，只要患者接受过CDK4/6抑制剂的治疗，无论是一线还是二线，死亡风险都可以降低25%，其证实CDK4/6抑制剂不仅仅可带来PFS获益，同时也可带来OS获益。
杨晖教授：目前来说，CDK4/6抑制剂联合AI作为未经内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌的标准治疗已无可争议，但国内最大的问题是CDK4/6尚未纳入医保，药物的可及性有所欠缺，因此选择单纯内分泌治疗可能更多的是临床医生的无奈之举。从CDK4/6抑制剂的研发路程看，一线联合内分泌治疗针对的都是内分泌治疗敏感患者，PFS可以达到24个月。即便是内分泌耐药的二线治疗患者，CDK4/6抑制剂联合氟维司群，也能够使患者PFS达到单药的双倍。从这些结果来看，无论是一线治疗还是二线治疗，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗都是这部分患者的最优选择。另外，对于原发性内分泌耐药的患者，CDK4/6抑制剂联合治疗也是优于单纯内分泌治疗，但是对于这部分患者如何选择联合治疗还是化疗上需根据具体情况选择。结合临床实践，对于内分泌敏感性人群选择CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，能给患者带来更多获益，这种获益无论是PFS还是OS 都非常明显，当然在考虑疗效的同时，还要进一步兼顾安全性和经济可及性等情况。未来的HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊治更多的会考虑通过NGS检测手段明确患者耐药机制，再从CDK4/6抑制剂、PI3K抑制剂和mTOR抑制剂中选择更合适的靶向药物。
单纯骨转移患者同样应首选CDK4/6抑制剂，真实世界研究佐证CDK4/6抑制剂突出疗效
李燕教授：对于HR+/HER2-晚期乳腺癌伴有单纯骨转移的患者，因其未直接威胁患者的生命，既往常常选择内分泌或内分泌+治疗方案作为首选。当然，由于部分乳腺癌患者发生骨转移后可能伴有疼痛或者骨相关事件，严重影响患者的生活质量。因此，NCCN、ABC5和CSCO等国内外乳腺癌领域权威临床指南均推荐CDK4/6抑制剂联合方案作为优选。PALOMA-2研究纳入了既往在晚期乳腺癌阶段未接受过全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌研究结果显示，CDK4/6抑制剂哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到27.6个月，较来曲唑组（中位PFS 14.5个月）降低了44%疾病进展风险。单纯分析仅骨转移的患者，观察到仅骨转移亚组哌柏西利+来曲唑组的中位PFS 达到36.2个月，降低59%疾病进展风险。当然，临床实践中我们还需考虑到患者的一些个体因素，如肿瘤进展速度、经济因素等等，但总体来说，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是首选方案。
李燕教授：相对于入组人群严格的RCT研究，真实世界研究更能反映患者使用药物的真实情况。一项美国真实世界研究显示，超过65%临床医生倾向选择一线使用CDK4/6抑制剂+内分泌；仅6.3%医生倾向于一线使用化疗；超过50%的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者在一线使用了CDK4/6抑制剂+内分泌。哌柏西利+内分泌在真实世界的满意度高，96.4%患者认为哌柏西利治疗达到或超出治疗预期，92.2%认为不良反应与预期相当或比预期好。真实世界结果与PALOMA系列研究一致：IRIS研究在多个国家开展的回顾性研究提取了360份患者资料，并依据年龄、体能状态（ECOG评分）及内脏转移状态进行亚组分组。绝大多数（78%）患者选择125 mg/d作为哌柏西利起始剂量，仅少数患者（19.7%）需剂量调整，且剂量调整不影响疗效。哌柏西利+AI的ORR超过75%， CBR超过90%，且各亚组均有超过 3/4 的患者达到ORR。哌柏西利+AI治疗的2年PFS率达64.3%，2年OS率超过90%。
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