关键词：卡马替尼；MET抑制剂；非小细胞肺癌；塞瑞替尼；间变性淋巴瘤激酶；真实世界数据；安全性；疗效；BRAF；PD-1抑制剂
1. 卡马替尼（Capmatinib）治疗MET14外显子跳跃突变或MET扩增非小细胞肺癌[1]
Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer
Wolf J., et al. (通讯作者：Heist RS.）
he New England Journal Of Medicine
IF =70.67
背景：在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，3-4%患者携带MET14外显子跳跃突变，1-6%患者携带MET扩增。卡马替尼是MET受体的选择性抑制剂，在各种类型的MET激活癌症模型中表现出活性。
方法：本研究是一项评估卡马替尼治疗MET失调的晚期非小细胞肺癌患者的多队列II期研究。根据既往接受的治疗线数和MET基因状态（MET14外显子跳跃突变或MET扩增）进行分组。患者接受卡马替尼400 mg QD口服治疗。主要研究终点是独立审查委员会评估的总体缓解率（ORR），关键次要终点是缓解持续时间。
结果：共有364例患者入组这项研究。在MET14外显子跳跃突变的NSCLC患者中，既往接受过一线或二线治疗的患者（n=69例）的ORR为41%（95%置信区间[CI]，29-53），既往未曾接受过治疗的患者（n=28例）的ORR为68%（95% CI，48-84）；中位缓解持续时间分别为9.7个月（95% CI，5.6-13.0）和12.6个月（95% CI，5.6-NE）。
在MET扩增经治患者中，基因拷贝数≥10或以上的患者疗效优于基因拷贝数（GCN）＜10的患者，ORR分别为29% 和7-12%。而对于基因拷贝数≥10或以上的初治患者的ORR为40%（95% CI，16-68）。最常报告的不良事件有外周水肿（51%）和恶心（45%）；不过大多为1级或2级。
结论：卡马替尼对携带MET14外显子跳跃突变的晚期NSCLC患者（尤其是未经治疗的患者）有显著的抗肿瘤活性。MET扩增晚期NSCLC患者中，基因拷贝数高的患者的疗效要优于基因拷贝数低的患者。主要毒性反应有外周水肿和恶心，严重程度均较低。（GEOMETRY mono-1,NCT02414139）
图1. 研究设计
图2. Capmatinib对METex14跳跃突变或MET扩增NSCLC中的疗效
表1. Capmatinib不良反应
点评专家
华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科副主任
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会常委
中国临床肿瘤学会患者教育专家委员会副秘书长
湖北省临床肿瘤学会青年专家委员会主任委员
湖北省临床肿瘤学会免疫治疗专家委员会候任主委
湖北省免疫学会肿瘤精准治疗专业委员会候任主委
在非小细胞肺癌患者中，METex14跳跃突变发生率在3%到4%[2]，扩增发生率在1%到6%[3]。已有研究表明作为MET受体的高度特异性抑制剂Capmatinib在非小细胞肺癌MET激活的癌症模型中显示出良好的活性。近期Capmatinib的一项2期临床研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。该研究调查了364名患有METex14跳跃突变或MET扩增的晚期NSCLC患者中Capmatinib的活性。这项研究的结果是美国食品药品监督管理局2020年5月批准Capmatinib（首个MET抑制剂）用于治疗METex14跳跃突变的NSCLC患者的基础。在METex14跳跃突变的患者中，Capmatinib作为一线治疗具有很高的应答率（68％），而标准的化疗和免疫治疗效果明显不如靶向治疗。在具有至少10个基因拷贝的MET扩增患者中，Capmatinib作为一线治疗的反应率为40％，而在后线治疗的反应率为29％。与其他MET抑制剂相比，Capmatinib对METex14跳跃突变的抑制力最高（IC50:0.13nM），可以穿过血脑屏障，本研究中Capmatinib不论是在颅内缓率上还是在疾病控制率上都有显著的疗效（ORR：54%，DCR：92.3%）。在安全性方面，Capmatinib最常见的不良反应是外周水肿、恶心、呕吐和血肌酐水平升高，这与其他MET抑制剂的不良反应相似，大部分为1-2级。目前，Capmatinib开展的研究是最全面的，值得临床参考。尤其可以作为METex 14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者新的治疗选择，无论在几线应用，都具有深度和持久的疗效且不良反应可控。目前对于MET突变NSCLC的诸多研究仍在进行中，相信在不久的将来，针对MET突变的MET抑制剂将会不断丰富临床治疗的选择，使MET突变阳性NSCLC患者的靶向治疗从无到有，从一至多！
2. 塞瑞替尼450 mg随餐服用治疗中国ALK阳性NSCLC患者的安全性及近期疗效分析真实世界研究解读[4]
田雨可等（通讯作者：王可，黄媚娟，李娟）
中国肺癌杂志
2 0 2 0年8月第2 3卷第8期
这是一项真实世界观察性、回顾性研究。研究回顾性收集了2018年10月-2019年12月期间就诊于四川省8家医疗机构共109例ALK阳性NSCLC患者，纳入患者的中位年龄52岁（范围：25岁-78岁），107例患者（98.2%）分期为IV期，其中最常见的远处转移部位为脑（68例，62.4%）。在基线存在脑转移的患者中，37例患者既往接受过头部放疗或手术。103例（94.5%）患者为克唑替尼治疗进展或不耐受，29例（26.6%）进展期患者在接受塞瑞替尼治疗前曾接受过至少1个周期含铂双药化疗。患者从确诊到接受塞瑞替尼治疗的中位时间为16.13个月（范围：0.3个月-90.0个月），随访至2020年1月23日，患者中位服药时间为5.87个月（范围：0.4个月-15.7个月）。
表2.常见不良事件汇总（不计药物相关性，所有级别≥10%或3级-4级≥2%）
服药期间，共有8例患者（7.3%）因AEs而下调塞瑞替尼治疗剂量至300 mg/d。服药期间，共有5例患者（4.6%）因ALT、AST或血肌酐升高等AEs而中断药物治疗，经积极对症处理好转后恢复用药。3例患者（2.8%）因AEs而自行永久停药，主要原因为消化道不良反应（2例）及乏力（1例）。具体见表3。
表3. 患者服药期间的用药剂量调整情况
研究结果，塞瑞替尼450 mg随餐服用的给药方式在中国人群中是安全、有效的。同既往研究中750 mg空腹服用的给药方法相比，塞瑞替尼450 mg随餐服用能够显著降低患者总体不良事件的发生率，特别是消化道不良反应的发生，同时还提高了患者的药物依从性。初步的疗效数据显示，塞瑞替尼450 mg随餐服用治疗ALK阳性NSCLC具有较好的DCR，但还需要更大样本量的前瞻性研究来进一步验证和证实。
点评嘉宾
四川省肿瘤医院肿瘤内科中心临床研究标准化治疗病区主任
美国梅奥诊所访问学者
现任中国抗癌协会肿瘤转移专委会委员
中国抗癌协会肺癌专委会青年委员
四川省医学会循证医学专委会常务委员
四川省抗癌协会老年肿瘤治疗专委会副主任委员
四川省抗癌协会肺癌专委会常务委员
《中国肺癌杂志》青年编委
塞瑞替尼早期的ASCEND系列研究均是750mg空腹的给药模式，但胃肠道不良反应过重，为进一步提高疗效和依从性，诺华公司也开展了国际多中心ASCEND-8研究，旨在评估塞瑞替尼的不同服药方式及剂量对疗效和安全性的探索。今年ESMO大会已经公布ASCEND-8 塞瑞替尼450mg随餐亚洲亚组数据：在亚洲人群中中位随访38个月、3年PFS率达到了59%、3年总生存率达到了93%，且塞瑞替尼450mg随餐组较750mg空腹组胃肠道不良反应更少。稍有遗憾的是，ASCEND-8研究中的亚洲人群绝大部分来自中国台湾且样本量不足够大，为弥补空白，四川省肿瘤医院李娟教授团队联合四川大学华西医院黄媚娟教授团队及王可教授团队一齐收集信息，回顾性分析了真实世界中四川人群使用塞瑞替尼450mg随餐的疗效和安全性数据。
早在去年WCLC大会上，我们已经发表了51例中国人群450mg随餐的数据（2019 WCLC Abstrct 1881），结论显示塞瑞替尼450mg随餐能够带来更好的疗效和安全性，AE导致的剂量调整或中断率只有4%，且无AE导致的治疗终止。在WCLC大会报道的基础上，进一步扩样本量，回顾性观察了109例中国人群接受塞瑞替尼450 mg随餐治疗的安全性，并对近期疗效数进行整理。
与ASCEND-2研究相比，本研究中总体AEs发生率降低（89.9% vs 100.0%），3级-4级AEs发生率明显降低（22.9% vs71.4%）。改变给药模式后下降最明显的是消化道不良反应（呕吐：24.8% vs 62.9%，恶心：23.9% vs 81.4%，腹泻：60.6%vs 80.0%），3级-4级消化道毒性下降的尤为明显（呕吐：2.8% vs 4.3%，恶心：0.0% vs 6.4%，腹泻：1.8% vs 6.4%）。因此，同塞瑞替尼750 mg空腹服用相比，450 mg随餐的给药模式可明显降低中国人群中塞瑞替尼导致的消化道不良反应。
在药物依从性方面，本研究中观察到的因AEs而导致药物剂量调整或中断的发生率为11%，主要原因为胃肠道毒性（腹泻、腹痛、恶心、呕吐或食欲下降），发生率为5.5%，远远低于ASCEND-2研究。
在人种差异方面，本研究同以韩国人群和高加索人群为研究对象的ASCEND-8研究相比较，同样是塞瑞替尼450 mg随餐服用的给药模式，不管是在AEs的总体发生率（89.9% vs 99.1%）或3级-4级AEs的发生率（22.9% vs 64.8%）方面，中国人群的安全性数据都更为优异。而消化道不良反应的发生率方面，腹泻的发生率与ASCEND-8研究类似（60.6% vs 57.4%），而呕吐（24.8% vs 38.9%）及恶心（23.9% vs 41.7%）发生率均较ASCEND-8研究降低。食欲下降及皮肤毒性似乎略高于ASCEND-8研究中所报道数据，提示中国人群可能具有和其他人群不完全一致的药物毒性谱，需要在后续的研究及临床实践中进行进一步的探索。
总体而言，本研究观察到在中国人群中塞瑞替尼450 mg随餐服用作为二线及以后治疗可显著提高患者的药物依从性，同时塞瑞替尼也于今年5月28日在国内获批了一线适应症，我们也期待更多来自中国真实世界的一线研究结果以指导临床用药。
3. BRAF V600E突变和MET扩增作为第二代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂阿来替尼在肺癌中的耐药机制[5]
BRAF V600E mutation and MET amplification as resistance pathways of the second-generation anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor alectinib in lung cancer
Shi R., et al. (通讯作者：Liu G.）
Lung cancer
IF=4.599
间变性淋巴瘤激酶（ALK）靶向治疗对ALK阳性肺腺癌有显著疗效。但之后患者总是会发生耐药。为了研究第二代ALK抑制剂的耐药机制，研究者使用一种或多种ALK抑制剂治疗后疾病进展的晚期肺腺癌患者组织构建异种移植（PDX）模型，对ALK抑制剂耐药性进行表征和建模。
采用外显子全基因组测序确定ALK抑制剂在PDX模型（复发时的活检组织）中的耐药机制。使用荧光原位杂交、免疫组化、RNA测序、RT-qPCR和蛋白质免疫印迹法证实ALK融合状态。然后在PDX模型中检测各靶向治疗是否能克服获得性耐药。
研究结果显示，使用来自在克唑替尼和/或阿来替尼治疗下疾病进展的2例患者的活检组织，成功构建了3个PDX模型。PDX模型重点概括了患者肿瘤的组织学和ALK状态，以及患者的临床治疗结局。外显子全基因组测序发现MET扩增和BRAF V600E突变是阿来替尼的独立耐药机制。更为重要的是，在PDX模型中，使用这些靶点的抑制剂联合ALK抑制剂进行治疗能够克服耐药性。
总之，c-MET和BRAF的旁路信号通路是阿来替尼的独立耐药机制。在阿来替尼耐药的难治性肺腺癌中，个体化c-MET或BRAF靶点的抑制剂或许是一种可行的治疗选择。
4. ALK阳性肺癌患者中循环肿瘤DNA负荷与疾病负荷之间的相关性[6]
Association between circulating tumor DNA burden and disease burden in patients with ALK-positive lung cancer
Zhang EW., et al. (通讯作者：Digumarthy, SR.）
cancer
IF=6.102
血浆基因分型是一种新兴的方法，用于鉴别ALK靶向治疗耐药后的遗传改变。这项研究对血浆基因分型和影像学表现进行了回顾性分析，以评估ALK阳性肺癌患者中循环肿瘤DNA（ctDNA）负荷与疾病负荷之间的相关性。
研究分析了来自75名ALK阳性肺癌患者的97份血浆标本，以鉴别出ALK和非ALK改变。通过将每个器官的病灶制成表格，计算病灶的直径、面积和体积，以此来估算疾病负荷。研究疾病负荷与血浆等位基因频率（AF）之间的关联性。
血浆采集时间和影像检查时间的平均间隔为8天。约85%的血浆标本检测到ctDNA。ALK融合和ALK突变的检出率分别为79%和76%。采用最大血浆改变AF和最大ALK改变AF作为ctDNA负荷的独立替代指标，发现影像学测量的疾病负荷与ctDNA负荷呈正相关。全身和胸腔外肿瘤体积与ctDNA负荷相关，但胸腔内肿瘤体积与ctDNA负荷无关。在所有评估的疾病部位中，与ctDNA负荷最相关的是肝脏、骨骼和肾上腺受累。尽管ALK融合是ALK阳性肺癌的决定性改变，但单独的血浆ALK融合AF与肿瘤负荷的相关性程度不如最大血浆改变AF或最大ALK改变AF。
总之，在ALK阳性肺癌患者中，最大血浆改变AF和最大ALK改变AF与胸外疾病负荷相关，并且与单独的ALK融合AF相比，更能预测肿瘤负荷。
简单来说，对外周血中癌细胞来源的遗传物质进行分析，可以了解肿瘤的分子组成。循环肿瘤DNA（ctDNA）随时间和个体而异，并受疾病分布的影响。该研究估算了影像学肿瘤负荷，并通过计算最大等位基因频率，将其与ctDNA相关联。当前的研究结果表明，胸外、颅外肿瘤负荷（尤其是肝脏、肾上腺或骨骼受累）与ctDNA负荷之间存在最大的相关性，这为在先前的研究中所描述的ctDNA在不同患者和同一患者不同时空内的差异提供了生物学基础。
5. 奥希替尼联合达拉非尼和曲美替尼治疗奥希替尼诱导BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌患者[7]
Combined osimertinib, dabrafenib and trametinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer patients with an osimertinib-induced BRAF V600E mutation
Meng P., et al. (通讯作者：van der Wekken, A. J.）
Lung cancer
IF=4.599
根据之前的研究报道，在接受奥希替尼治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者中，获得性BRAF V600E突变是一种潜在的奥希替尼耐药机制。但是，达拉非尼和曲美替尼与奥希替尼联合治疗的疗效尚不清楚。本文报告了该治疗方案在两例获得性BRAF V600E突变病例中的疗效。
两例患者携带EGFR外显子19缺失和T790M突变，均接受奥希替尼治疗，在疾病进展时存在获得性BRAF V600E突变。根据分子肿瘤专家组的建议，给予了达拉非尼联合曲美替尼加奥希替尼的治疗。
由于毒性，一名患者最终接受了降低剂量的达拉非尼和曲美替尼联合正常剂量的奥希替尼的治疗。该患者的临床缓解持续了13.4个月。肿瘤进展后再次活检显示BRAF V600E丢失和EGFR C797S出现。另一例接受完整剂量联合治疗的患者在开始治疗后一个月出现了疾病进展和肺、脑转移瘤。
总之，BRAF V600E可能是EGFR突变的晚期NSCLC奥希替尼的耐药机制。达拉非尼/曲美替尼联合奥希替尼的治疗方案需要进一步研究。
图3. 2例EGFR E19del患者的治疗史
(A）患者1。 (B）患者2。蓝色条框表示不同TKI方案的治疗时间。
6. 阿替利珠单抗治疗经治的伴有特发性间质性肺炎的非小细胞肺癌患者的II期研究[8]
A phase II study of atezolizumab for pretreated non-small cell lung cancer with idiopathic interstitial pneumonias
Ikeda S., et al. (通讯作者：Okamoto H.）
Journal of thoracic oncology
IF12.46
间质性肺炎（IP）是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的影响预后的合并症之一，也是一个已知的肺部炎症的风险因素。阿替利珠单抗单药治疗是复发性NSCLC的一种治疗方案，据报道，其肺部炎症的风险要比PD-1抑制剂低。这项研究旨在评估阿替利珠单抗单药治疗对既往接受过治疗的晚期或复发性NSCLC合并特发性IP患者的安全性和有效性。
研究纳入了晚期/复发性NSCLC合并特发性慢性纤维化IP、用力肺活量（FVC）> 70%且无免疫检查点抑制剂（ICI）用药史的患者。患者接受每三周一次的阿替利珠单抗（1200 mg）治疗，直至达到停药标准。这项研究的主要终点是一年生存率。样本量为38例患者。
由于肺部炎症发生率高，该研究提前终止。研究共入组了17例患者，中位年龄为70岁。基线时FVC和一氧化碳的扩散能力中位值分别为85.4%和54.4%。肺部炎症（任何等级）的发生率为29.4%（5/17），≥3级的发生率为23.5%（4/17），5级的发生率为5.9%（1/17）。蜂窝肺患者中有57.1%（4/7）发生≥3级肺部炎症，而无蜂窝肺的患者中只有1例（10%）发生1级肺部炎症（n = 10）。
总之，有IP合并症的NSCLC患者（按本研究的入选标准所定义）可能会增加发生ICI诱导的肺部炎症的风险。
1. Wolf, J., et al., Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med, 2020. 383(10): p. 944-957.
2. Schrock, A.B., et al., Characterization of 298 Patients with Lung Cancer Harboring MET Exon 14 Skipping Alterations. J Thorac Oncol, 2016. 11(9): p. 1493-502.
3. Onozato, R., et al., Activation of MET by gene amplification or by splice mutations deleting the juxtamembrane domain in primary resected lung cancers. J Thorac Oncol, 2009. 4(1): p. 5-11.
4. 田雨可, et al., 塞瑞替尼450 mg随餐服用治疗中国ALK阳性非小细胞肺癌患者的安全性及近期疗效分析. 中国肺癌杂志, 2020. 23(08): p. 655-661.
5. Shi, R., et al., BRAF V600E mutation and MET amplification as resistance pathways of the second-generation anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitor alectinib in lung cancer. Lung Cancer, 2020. 146: p. 78-85.
6. Zhang, E.W., et al., Association between circulating tumor DNA burden and disease burden in patients with ALK-positive lung cancer. Cancer, 2020.
7. Meng, P., et al., Combined osimertinib, dabrafenib and trametinib treatment for advanced non-small-cell lung cancer patients with an osimertinib-induced BRAF V600E mutation. Lung Cancer, 2020. 146: p. 358-361.
8. Ikeda, S., et al., A phase II study of atezolizumab for pretreated non-small cell lung cancer with idiopathic interstitial pneumonias. J Thorac Oncol, 2020.
MCC号ZYK22011334有效期2023-01-17，资料过期，视同作废
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