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斯璐教授深入解读：[NEJM]达拉非尼联合曲美替尼双靶辅助治疗五年分析

2020年09月05日

来源：肿瘤资讯

9月2日《新英格兰医学杂志》发文，表明经过一年的双靶术后辅助治疗，不仅能延缓复发且增加长期无复发患者比例，随访5年后中位无复发生存 (RFS) 仍未达到，一半的患者无复发，且不会带来长期毒副作用。COMBI-AD研究证明了达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗III期可切除的BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的疗效和安全性。

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研究背景：

对于国内外高危可切除的黑色素瘤患者来说，达拉非尼联合曲美替尼均是标准术后辅助治疗方法。为了验证1年的双靶辅助治疗为黑色素瘤患者带来的长期无复发生存，COMBI-AD研究对5年随访数据进行分析。

研究方法:

COMBI-AD研究入组870名已手术切除的Ⅲ期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤的患者，随机分为双靶治疗和对照组，治疗组（438例）接受1年口服达拉非尼（150mg，每日2次）联合曲美替尼（2mg，每日1次），对照组（432例）接受两个匹配的安慰剂。主要终点是无复发生存（RFS），具体研究设计见图1。达拉非尼联合曲美替尼中位随访时间60个月，最后一名患者在2015年12月接受了最后一剂双靶或安慰剂。

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图1. COMBI-AD研究设计

研究结果:

ITT人群中评估RFS结果见图2，达拉非尼联合曲美替尼组5年RFS率为52%（95%CI, 48%-58%) ，安慰剂组5年RFS率为36%（95%CI, 32%-41%）,结合3年和4年的RFS率来看，预示获益已经进入平台期。从中位RFS方面，双靶治疗组尚未达到NR (95% CI, 47.9 to NR)，而安慰剂组为16.6个月（95% CI, 12.7 to 22.1），双靶治疗组相对于安慰剂可将复发或死亡风险降低49% (hazard ratio为0.51，95% CI, 0.42-0.61)。而且在所有亚组中双靶治疗组均显示RFS获益（见图3）。

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图2. ITT人群中评估RFS结果

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图3. 不同亚组复发或死亡风险比森林图

研究结论：

在III期临床研究COMBI-AD的5年分析中，对于III期已切除BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者，1年的达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗带来长期无复发生存、持久的无远处转移且无明显的长期毒副作用。

斯璐教授点评：

点评嘉宾

斯璐

主任医师，博士生导师

北京大学肿瘤医院主任医师
《CSCO黑色素瘤诊治指南》执笔人
《CSCO免疫检查点抑制剂相关毒性管理指南》执笔人
CSCO黑色素瘤专家委员会副主任委员
CSCO神经系统肿瘤专委会副主任委员
北京医学奖励基金会脑转移瘤专委会副主任委员
CSCO罕见肿瘤专委会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO患者教育专家委员会常委
CSCO免疫治疗专委会委员《肿瘤学杂志》青年编委副主编《Clinical Cancer Research》审稿专家
主要从事黑色素瘤和泌尿肿瘤的临床和转化医学研究。发表论文40余篇，以第一或通讯作者发表SCI论文20余篇，总影响因子近200分，单篇最高他引次数372次，在国际黑色素瘤会议上以大会报告及壁报的形式发表会议论文10余篇。参编著作3部。主持国家级和省部级基金6项。获得省部级科技进步奖4项。国家癌症中心研究论文特等奖1项。

专家点评

一、NEJM发布双靶辅助治疗5年分析，长期获益显著且安全性较好

IIB期及以上高危黑色素瘤具有较高术后复发风险，且BRAF突变患者相对于BRAF野生型患者可能复发风险更高且预后更差。规范的辅助治疗有望改善这一现状，治疗中长期获益和安全性都非常关键。

1. COMBI-AD研究5年疗效分析，长期获益较为显著

从迄今靶向辅助治疗随访最长的COMBI-AD五年分析中，经一年达拉非尼联合曲美替尼辅助治疗，中位随访60个月后，中位RFS仍未达到，从3年、4年、5年的RFS率看获益已进入平台期。既往研究可见III期黑色素瘤大多数复发发生在术后前3年。COMBI-AD研究表明双靶治疗不仅能延缓复发，且能增加长期无复发患者百分比，结果令人非常振奋。

COMBI-AD研究OS事件数尚未达到预设值未公布，我们看到研究中使用以Weibull mixture cure rate模型。模型从评估无复发生存率来分析长期生存，不受出组后治疗影响。早在2018年公布的模型分析结果中预测双靶可能治愈率为54%。我们将会一直关注未来报道的双靶辅助治疗总生存结果。

2. COMBI-AD研究5年安全性分析，较易管理控制

本次新英格兰杂志公布结果中没有最新的安全性分析，原因是后续随访期没有患者继续接受双靶治疗，绝大多数双靶不良事件均在最初一年的治疗期内发生，且几乎所有双靶不良反应都是短暂的，停药即可解决。我们仍需更多摸索适合中国患者的双靶治疗不良反应标准管理。

二、研究带来思考及未来展望

1. 真实世界是否能重复出临床研究的结果？

如今国际几项黑色素瘤辅助治疗研究包括COMBI-AD、CheckMate238和KEYNOTE-054中，完成淋巴结清扫都是入组标准，但根据最新MSLT-II和DeCOG研究结果，前哨淋巴结阳性的患者可考虑即刻清扫或区域淋巴结密切监测，对于中国患者Breslow浸润较深且溃疡比例高，故前哨淋巴结阳性后，是否可以摒弃淋巴结清扫尚存较多争议。目前尚无数据分析淋巴结清扫与否的患者中，辅助治疗获益差异，真实世界是否能重复出国际几项辅助治疗研究结果很难评判，所以我们需要更多临床实践探索中国辅助治疗规范化路径。

2. 安慰剂组也出现平台期，是否由于后续治疗影响导致?

我们看到历经五年随访，双靶治疗组和安慰剂对照组都出现平台期，双靶治疗组在出组后接受治疗比例明显远低于安慰剂对照组，但即使如此，治疗组和安慰剂组后续接受免疫治疗（其中包含双免联合anti-PD-1+anti-CTLA-4）比例相仿分别为26%和28%，因此是否是由后续免疫治疗帮助促进平台期生成还不得而知。总而言之，对不同辅助治疗手段合理排兵布阵，可以给中国黑色素瘤患者带来更多获益。

3. 不同亚组的获益情况并不一样

我们细看不同亚组RFS分析结果，双靶治疗所有患者亚组均表现出RFS治疗获益，基于AJCC-7不同亚组中双靶治疗相对于安慰剂组均有更长期的无复发生存，而且复发或死亡风险比降低程度IIIC>IIIB>IIIA，似乎分期越晚获益会更加明显。

三、总结

基于COMBI-AD研究的结果，达拉非尼联合曲美替尼已成为国内第一个具有BRAF V600突变黑色素瘤辅助治疗适应证的疗法，写入2020年CSCO指南皮肤黑色素瘤辅助治疗I级推荐，期待双靶辅助治疗为更多Ⅲ期BRAF突变患者带来更多治愈的希望。

责任编辑：Nathan
排版编辑：Vincent

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