病情简介
患者刘某，女，54岁，2018.8就诊。
主诉：发现左乳占位1年余，周身乏力伴体重减低2周。
月经状态：52岁时绝经。
既往：体健，无乳腺癌等恶性肿瘤家族史。
辅助检查
乳腺超声（2018-8-27）：1.左乳低回声肿块，大小约6.5cm*2.9cm*4.3cm，边界欠清，形态不规则，BI-RADS 4b；2.左乳可见多发低回声结节，大小约0.7cm*0.4cm*0.8cm，BI-RADS 4a类。
乳腺穿刺病理（2018.8.27）：浸润性癌，非特殊类型，SBR分级II级。
免疫组化：ER（+90%），PR（+40%），HER-2(2+)，Ki-67（+10%）。
FISH检测结果：HER-2基因扩增阳性(HER2/CEP17=2.04；HER2信号均值=4.7)。
PET/CT（2018.8.30）：左侧乳腺多发软组织密度结节及肿块伴代谢增高，肝左叶高代谢灶，左侧胸大肌软组织密度影伴代谢增高，颈部及躯干部多发肿大淋巴结伴代谢增高，视野内骨骼多发高代谢灶，以上所见考虑左侧乳腺癌伴多发转移。
临床诊断
左侧乳腺浸润性癌 (cT3N3M1，Ⅳ期，Luminal B型-HER2阳性)
左侧胸大肌转移、多发淋巴结转移、肝左叶转移、多发骨转移
治疗经过
一线治疗：
2018.9.10 于当地医院行【白蛋白紫杉醇】单药化疗1疗程；
2018.9.28-2018.11.17 因医保原因未同意应用双靶，于我院给予【曲妥珠单抗+白蛋白紫杉醇】方案化疗3疗程；第2周期末、第4周期末影像学评估为SD（肿瘤标志物有所升高），影像学评估结果见图1。
图1.一线治疗影像学检查（左乳、左侧腋窝淋巴结、肝左叶）
因对化疗疗效不满意，且患者坚决拒绝继续化疗，故考虑更改治疗方案；
2018.12.15-2019.6 【曲妥珠单抗+氟维司群+哌柏西利】，乳腺、腋窝淋巴结及肝脏病灶明显缩小，2周期后疗效评估为SD（SOD缩小22%），4周期后疗效评估为PR（SOD缩小36%），6周期后疗效评估为维持PR（SOD缩小50%）；6周期后自行停用哌柏西利。
2019.6-2019.12 【曲妥珠单抗+氟维司群】6周期，期间疗效评估为维持PR。影像学及肿瘤标志物变化见图2。
图2.【曲妥珠单抗+氟维司群+哌柏西利】治疗后影像学检查及肿瘤标志物变化
患者2019.12-2020.4未规律治疗，此后患者就诊于其他医院，治疗如下。
二线治疗：肝脏病灶增大，右侧胸腔积液增多。
2020.4-2020.6 【吡咯替尼+卡培他滨】*2疗程。
三线治疗：肝脏病灶增大，右侧胸腔积液增多，全身评估确诊“肺转移、脑转移、恶性胸腔积液”。胸水中找到腺癌细胞。肝脏穿刺活检：送检穿刺组织内可见腺癌浸润，结合病史及免疫组化结果提示乳腺来源可能性大。免疫组化：ER（强+80%）PR（中等+10%），Her-2（（2+），Ki-67（+20%）。FISH检测：Her-2扩增阳性。因穿刺标本组织量不足未能行基因检测。
2020.6-2020.8 【TDM1】*2疗程。
四线治疗：肝脏病灶再次增大。
2020.8.19【曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+长春瑞滨】*1疗程。该病例的整体诊治经过见图3。
图3. 该病例整体诊治经过
病例总结
该病例特点：1.绝经后女性。2.三阳性乳腺癌：其中ER强表达、Ki67低表达、HER2低水平扩增（HER2/CEP17=2.04；HER2信号均值=4.7）。3.初诊IV期、伴有肝脏等内脏转移。
一线接受化疗联合抗HER2单靶治疗（曲妥珠单抗联合白蛋白紫杉醇）4疗程，疗效并不理想，最佳疗效仅为SD，且肿瘤标志物有进展的趋势。在抗HER2治疗方案不变的情况下，改用【CDK4/6i+Ful】，患者肿瘤明显缩小，疗效达到PR，后即使仅用【Ful+曲妥珠单抗】，仍维持PR半年，整体一线PFS达到19个月。二线及二线以后主要采取了更改抗HER2治疗方案的策略，分别尝试了吡咯替尼、TDM1、妥妥双靶等多种抗HER2治疗联合化疗方案，均未有效控制疾病进展，PFS不足3个月，且后期出现中枢转移。因此可以看出该患者主要受益于内分泌联合抗HER2靶向治疗而非化疗联合靶向治疗。
遗憾与不足之处：1.该患者在内分泌联合曲妥珠单抗取得惊喜的疗效之后，未能很好的坚持下去，后自行停药后出现进展，因此无法判断原内分泌治疗方案是否耐药；2.后期在更换抗HER2治疗联合化疗均未取得理想疗效的情况下，未能尝试应用其他针对ER通路的药物来逆转抗HER2治疗耐药。3.未能进行基因检测指导是否有潜在靶点及靶向治疗药物。
诊治中的“惑”与“获”
尽管三阳性乳腺癌在免疫组化分型中划分入Luminal B型，但其生物学特点即不同于HR-/HER2+的HER2富集型，亦不同于HR+/HER2-的典型Luminal型。根据PAM50划分的内在亚型，HR-/HER2+乳腺癌有75%属于HER2富集型，该亚型特点是与HER2/EGFR通路激活密切相关，PIK3CA突变比例低，肿瘤高增殖，肿瘤浸润淋巴细胞比例高。而三阳性乳腺癌中仅有30%属于此类，剩余的70%三阳性乳腺癌则属于Luminal A/B型，高度依赖于ER通路，存在较高的PIK3CA突变比例，肿瘤低增殖，而HER2/EGFR通路低度激活，因此抗HER2治疗反应差1。基于以上基础研究结论，反观临床诊治，我们有如下思考：
1.内分泌VS化疗，谁才是三阳性乳腺癌抗HER2靶向治疗的最佳拍档?
对于晚期三阳性乳腺癌，全程抗HER2治疗作为基本共识已经被绝大多数人所接受，但谁才是抗HER2治疗的最佳搭档一直饱受人们的争议。在AI内分泌治疗时代，内分泌联合靶向治疗带给人们的信心无疑是不足的，大多数指南中也只推荐部分不适合化疗或者进展缓慢的患者接受联合内分泌治疗。CLEOPATRA研究中，化疗有了妥妥双靶的加持如虎添翼，获得了18.5个月的PFS和56.5个月的OS，也是据此研究双靶联合化疗牢牢占据了HER2阳性乳腺癌的一线治疗头把交椅。然而我们应该注意到，在亚组分析中，三阳性乳腺癌的获益明显不如HR-/HER2+组。而同样在双靶治疗的前提下，PERTAIN研究中的三阳性乳腺癌接受AI治疗，其中位PFS也达到了18.89个月；在未接受诱导化疗的患者中，中位PFS更是达到了21.72个月。
事实上，面对这个目前还未有定论的问题，我们更应该思考哪项因素决定我们治疗的天平倾斜于化疗还是内分泌治疗？是患者的年龄、体力状态、是否内脏转移、还是ER/PR/Ki67表达程度抑或是内在亚型？前三者是我们做选择的外在因素，而最后一项才是决定疗效的内在关键。从免疫组化中ER/PR/Ki-67的表达水平固然可以给我们一些提示，然而我们需要找到更精准的生物标志物来预测治疗反应。例如，ESR1的高表达提示可能从内分泌治疗中更多获益，而伴有RB1功能缺失的三阳性乳腺癌可能从化疗中能更获益2。显然目前这些还远远不够，我们期待更多的研究发现。
2.三阳性乳腺癌耐药后，是换汤（抗HER2药物）还是换药（其他治疗策略）？
目前已发现多种曲妥珠单抗的耐药机制，包括HER2基因表达为截断HER2蛋白、糖蛋白粘蛋白4掩盖结合位点、HER2异二聚体形成增多等影响了曲妥珠单抗与HER2的结合；另外一部分则是由于旁路途径的激活，如PI3K/AKT/mTOR信号通路激活、IGFR-1R信号旁路的存在等。因此针对曲妥珠单抗治疗耐药后的治疗策略，这两方面决定了我们应该是换汤（抗HER2药物）还是换药（其他治疗策略）。
如果是HER2蛋白表达的异常影响曲妥珠单抗的结合，那我们可以考虑更换HER2治疗的药物：如Fc段经过改造的单克隆抗体（Margetuximab）、双特异性单克隆抗体（MCLA128）、新的ADC类药物（DS8201）、以及小分子的TKI类药物（Tucatinib、吡咯替尼）；而针对旁路激活这一耐药机制，则需要考虑联合其他治疗策略，如联用CDK4/6抑制剂、PI3K/mTOR抑制剂
（Alpelisib）、免疫检查点抑制剂等3（见图4）。
图4. HER2阳性乳腺癌新的治疗药物
3.CDK4/6抑制剂跨界用于HER2阳性乳腺癌：三阳性乳腺癌的杀手锏？
对于本例三阳性乳腺癌病人，毫无疑问其大大获益于【CDK4/6i+Ful+曲妥珠单抗】的三联治疗方案，彼时MonarcHER研究尚未公布其主要研究终点结果。目前已经有越来越多的证据表明，CDK4/6介导了HER2阳性乳腺癌对抗HER2治疗的耐药，因此，CDK4/6抑制剂早已经不再局限于HR+/HER2-的乳腺癌病人，已经有很多研究尝试将其跨界用于HER2阳性乳腺癌。如果说在AI时代人们对于内分泌治疗还心存疑虑，那么CDK4/6抑制剂的加入是否能增强去化疗的信心？MonarcHER研究的结果无疑给大家打了针强心剂，我们看到在多线治疗后，CDK4/6i+Ful+曲妥珠单抗仍能取得8.32个月的中位PFS，比化疗组提升了2.6个月，而且ORR显著高于化疗组。因此，靶向联合内分泌治疗联合抗HER2治疗未来前景十分广阔，甚至有可能改写目前三阳性乳腺癌的治疗理念。
此外，CDK4/6抑制剂与抗HER2靶向治疗的联合效应，并不仅局限于抗HER2单克隆抗体。近期我国学者的研究发现，CDK4/6抑制剂与吡咯替尼这类针对泛HER家族的TKI类药物联用同样能发挥显著增强的协同抗肿瘤作用4，目前已经有Tucatinib+CDK4/6i+AI的I/II期研究正在进行中。还有研究对比CDK4/6i+TDM1与CDK4/6i+曲妥珠单抗的疗效。另外还有多项CDK4/6i+AI/Ful+抗HER2的临床试验均在进行5，让我们拭目以待。
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4. Zhang K, Hong R, Kaping L, Xu F, Xia W, Qin G, Zheng Q, Lu Q, Zhai Q, Shi Y, Yuan Z, Deng W, et al. CDK4/6 inhibitor palbociclib enhances the effect of pyrotinib in HER2-positive breast cancer. Cancer Letters 2019;447: 130-40.
5. Montagna E, Colleoni M. Hormonal treatment combined with targeted therapies in endocrine-responsive and HER2-positive metastatic breast cancer. Therapeutic advances in medical oncology 2019;11: 1758835919894105.
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