病史简介
患者女性，24岁，首诊时间为2019年10月10日，当时为产后4月（妊娠4月时自检发现右乳肿物，但未诊治）,主诉：发现右乳肿物1年；查体：双乳外观不对称，右乳弥漫性增大，双乳头溢乳，右乳橘皮征（+），右乳皮肤潮红，范围超过乳房2/3面积，可见皮肤散在卫星结节；右乳12-1点可触及一肿物，大小约5cm×4cm，质硬，活动度差，右腋下可触及一肿大淋巴结，大小约3cm×3cm，质硬，固定，左腋下及双侧锁骨上下窝淋巴结未触及。
ECOG评分：0分。
个人史：2019年6月分娩1子，哺乳1月；无生育计划；家族史：无。
图1 右乳癌临床表现
辅助检查
彩超提示：右乳12-1点位距乳头52mm可见一肿物（34×33×18mm），BI-RADS 5类。右侧皮层增厚，右乳皮下脂肪层水肿声像。右腋下多发淋巴结肿大（结构不良），较大者22×11mm。右侧锁骨上窝及右侧锁骨下区多发淋巴结肿大（右锁骨上：9×6mm、右锁骨下：12×6mm）。
钼靶：因腺体组织致密，未见乳房内占位，建议完善乳腺MR。
MR：右乳呈团块状伴不均匀强化，以外上象限较密实（63×53mm），伴右乳皮肤增厚，右乳皮下-侧胸壁软组织大片状水肿，结合病史，考虑炎性乳腺癌；右腋下多发肿大淋巴结，考虑转移；BI-RADS 右乳V，左乳II
心脏彩超：EF 65%
胸腹CT平扫+增强、全身骨ECT：未见远处转移
图 2右乳肿物影像学表现
（右乳肿物空芯针穿刺病理）：浸润性微乳头状癌，G2，免疫组化：ER (-)、PR （-）、HER2（阳性，3+）、Ki67 40%+。
（右乳肿物表皮切检）：浸润性微乳头状癌
（右腋下及右锁骨上窝淋巴结穿刺液（TCT及细胞块病理））：可见癌转移。
诊断：右乳浸润性微乳头状癌 cT4N3M0 HER2阳性型
新辅助化疗及疗效评估（RECIST 1.1评估标准）
1. 初定方案：EC×4-THP×4（表柔比星90mg/m2 +环磷酰胺 600mg/m2 ×4周期 序贯多西他赛100 mg/m2 ×4周期+曲妥珠单抗首剂8mg/kg 维持量6mg/kg ×4周期+帕妥珠单抗 首剂840mg 维持量420mg ivd d1 21d／周期）
疗效：1周期EC化疗后，彩超提示右乳肿物与前相仿（3.5cm,初次：3.4cm），但右乳皮肤潮红较前加重，卫星结节较前增多；结合临床表现，评估为PD（炎性乳腺癌为不可测量病灶）。
2. 更改方案：THP（剂量同前）
疗效：2周期THP治疗后，右乳皮肤潮红症状减轻，肿物缩小（MR：3.1cm,初次：6.3cm），评估为PR。4周期THP治疗后，右乳皮肤潮红症状无改善，肿物较前次稍增大(MR：3.6cm)。评估：SD。
3．更改方案：BXH（吡咯替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗方案：吡洛替尼400mg qd po 每天服用+卡培他滨1000mg/m2 bid po d1-14 21天／周期 +曲妥珠单抗6mg／kg ivd d1 21天／周期）
疗效：3周期BXH治疗后，右乳缩小，右乳皮肤潮红减轻，卫星结节减少，右乳肿物缩小明显（MR：1.5cm）；评估为PR。6周期BXH治疗后，右乳肿物进一步缩小（MR：1.0cm）。此时建议患者行手术治疗，患者入院时发现早孕，需先行刮宫术，需推迟乳腺癌手术治疗，继续予2周期BXH方案治疗，再计划手术治疗。（补充不良反应：第1周期吡咯替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗治疗过程中，出现3级腹泻，予暂停卡培他滨口服1周、吡咯替尼减至320mg，用洛哌丁胺+蒙脱石散止泻，症状可缓解，后续治疗未出现腹泻）。
图3 新辅助治疗过程右乳症状与右乳肿物MR大小对比
总结
患者24岁，为HR-HER2+局部晚期炎性乳腺癌，经EC一周期新辅助化疗后，疗效评价为PD；予改方案为THP，2周期THP治疗后，疗效为PR,4周期THP治疗后，疗效为SD，但肿物较前增大，有进展趋势，考虑HP双靶治疗无反应或失败，当时右乳癌仍为不可手术乳腺癌，建议更改系统治疗方案继续予系统治疗。参考晚期乳腺癌治疗原则，予二线抗HER2治疗，因当时T-DM1在国内还未上市，且费用昂贵，未采用，予BXH（吡咯替尼+卡培他滨+曲妥珠单抗）方案治疗，6周期BXH治疗后，右乳皮肤潮红症状较前明显缓解，右乳肿物缩小，疗效达PR。
思考
HER2+乳腺癌新辅助化疗方案中是否需要蒽环？
随着KRISTINE、TRAIN-2等研究数据的公布，HER2阳性乳腺癌新辅助化疗方案要不要含蒽环？”成为热点问题。支持去蒽环的理由主要是：TRAIN-2研究中去蒽环方案PCHPtz×9周期与含蒽环方案与FECHPtz×3-PCHPtz×6的pCR 率都高达68%和67%，2020年ASCO也公布其生存数据，两组3年EFS分别为93.6%和92.7%，两组的pCR率和生存均无统计学差异；KRISTINE研究中TCbHP 虽不与含蒽环方案（T-DM1+P）对比，但是它的pCR 率也高达55.7%，且3年IDFS高达97.5%，疗效显著。此外2019年ASCO会上还公布了一个网络荟萃分析(NMA)的数据，提示双靶时代含蒽环的方案对比不含蒽环方案的pCR 率是无差别的，但是研究尚未对含蒽环方案和不含蒽环方案进行生存的比较。
然而，新辅助化疗始终要以改善生存为第一要务，方案当选在辅助领域已有充足生存获益的证据的、或已经过重复验证的。目前还是要考虑APHINITY研究中的含蒽环化疗方案（人群占比77.7%）。双靶时代，我们虽然看到了去蒽环方案这种弱化化疗的方案有越来越多的证据，但目前这样的研究仍是为少数的、未经重复验证的，因此如非有蒽环的禁忌症，我们在制定局部晚期新辅助化疗方案时，还是要慎重去蒽环。更值得一提的是，本例为炎性乳腺癌患者，肿瘤负荷更大，也可能潜在有更多肿瘤异质性的可能，目前去蒽环方案的研究中，这样的病例也是占比无疑是非常少的。2020年NCCN也仍保留了炎性乳腺癌需用蒽环联合紫衫的推荐。对于此例患者，不应以“减法”原则来制订方案，因此，我们初定了EC-THP含蒽环方案。
HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中HP治疗失败后，再次抗HER2药物选择？
经过4周期THP治疗后，患者右乳皮肤潮红、卫星结节症状均无缓解，右乳肿物还有增大的趋势，此时右乳仍为不可手术的状态，ABC2共识早已提出，经过新辅助系统治疗后仍为不可手术的状态，除非有改善生活质量的需求，否则不应予手术。此时该患者病情仍未达到良好的系统控制，如果强行手术，除了极大可能达不到阴性切缘外，肿瘤也很快复发，后续的用药将重复术前的状态，一线换一线，只能“摸着石头过河”，如果是这样，何不在术前更换一个系统治疗的方案，如此还能获得药敏信息，以便在术后达到更好的疾病控制。
目前尚无新辅助化疗期间HP治疗失败后的相关研究，如果参考晚期乳腺癌的再抗HER策略，我们将面临3种再抗HER策略：
一、T-DM1（EMILIA研究）
二、 TKI（吡咯替尼、拉帕替尼（EGF100151研究）、来那替尼（NALA研究））
三、继续保留H（GBG26、EGF104900研究）
我们该作何选择呢，首先我们看2020年NCCN.v3指南所列举的抗HER其他方案，它们的客观缓解率（ORR）比较如下（图4），我们看到，虽然每个方案都不是头对头的比较，但从这种横向的比较来看，GBG26中H进展后继续保留H的方案（XH）ORR竟还可以高达48%，可见曲妥珠单抗在治疗进展后，继续保留依然有效。因此继续保留H是否可行，答案当然是Yes。
图4 再抗HER2治疗方案客观缓解率（ORR）比较
其二，T-DM1客观缓解也比较高，相比而言，T-DM1应该是证据更充分的，EMILIA研究中在曲妥珠单抗治疗进展后T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨方案，除了展现一个高ORR，还拥有生存的优势（PFS分别为9.6个月 vs 6.4个月）；但T-DM1和来那替尼在当时换方案时都有不可及性和价格昂贵的共同点，以致于患者负担不起。
结合患者的经济情况和国内抗HER研究的数据，建议患者选择吡咯替尼+卡培他滨方案，也是基于吡咯替尼越来越多的疗效确切的证据，2020年CSCO 指南将吡咯替尼+卡培他滨方案作为晚期乳腺癌H治疗失败后的I级推荐方案。当时制定吡咯替尼+卡培他滨方案，还只是基于一个II期临床研究数据，吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨，有明显的ORR和PFS的优势（ORR：78.5% vs 57.1%（如图5）；PFS：18.1个月vs 7.0个月），但这只是一个II期研究的证据。在治疗的过程中，我们等到了2020 ASCO会上徐冰河教授公布的PHOEBE研究，研究进一步验证了吡咯替尼+卡培他滨对比拉帕替尼+卡培他滨的疗效（ORR分别是：67.1% vs 51.6%（如图6），PFS：12.5个月 vs 6.8个月），难能可贵的是研究中纳入了27.6%的曲妥珠单抗耐药人群，在这个耐药的人群中，吡咯替尼组仍然是更有优势的（PFS为：12.5个月 vs 6.9个月）。
图5 吡咯替尼II研究ORR比较 图6 PHOEBE研究ORR比较
综上，患者在新辅助化疗HP治疗失败后，结合现有的研究数据和患者的经济情况，予保留曲妥珠单抗，在此基础上使用吡咯替尼+卡培他滨，三药联合，取得了非常好的疗效。
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