为指导我国注射用曲妥珠单抗生物类似药的临床研发，提供可参考的技术标准，2020年7月20日，国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）发布了《注射用曲妥珠单抗生物类似药临床试验指导原则》。现将该指导原则中的临床试验路径和临床试验设计要点部分整理如下，并于文末附上指导原则全文。
曲妥珠单抗生物类似药临床试验路径
鉴于赫赛汀在国内获批多个适应症，临床安全有效性比对试验可能会出现以下几种选择：
1.选择国内批准适应症：“未接受过化疗的 HER2 阳性转移性乳腺癌（metastatic breast cancer， MBC） ”为研究人群，开展与赫赛汀“头对头”比较的等效性研究， 主要终点选择敏感的疗效指标客观缓解率（objective response rate， ORR）作为替代终点。
2.选择国内批准适应症：“HER2 阳性早期乳腺癌（early breast cancer， EBC） 术前新辅助治疗”，开展与赫赛汀“头对头”比较的等效性研究，主要终点选择敏感的疗效指标病理完全缓解率（complete remission of pathology，pCR）作为替代终点。
3.选择国内批准适应症：“未接受过化疗的 HER2 阳性转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌”为研究人群， 开展与赫赛汀“头对头”比较的等效性研究， 主要终点选择敏感的疗效指标ORR 作为替代终点。对该策略的可行性讨论见后述。
按以上路径完成单个适应症的研究， 可用于支持该适应症及外推其它适应症的注册申请。
对于国外已上市的赫赛汀生物类似药，如申请在国内上市， 可开展一项桥接性的临床有效性比对研究。
曲妥珠单抗生物类似药临床试验设计要点
（一）药代动力学比对研究
试验设计：曲妥珠单抗半衰期较长，具有免疫原性，建议采用单次给药的随机、双盲、平行对照的试验设计。建议在完成单次给药 PK 比对研究判定相似性后，在开展临床有效性比对研究期间，同时考察两制剂多次给药的 PK 特征。
研究人群：健康受试者是评价候选药与参照药药代动力学差异的敏感人群。曲妥珠单抗单次给药 PK 比对研究仅选择健康男性受试者是可行的，应保障受试者安全。
剂量及给药途径：原则上，不要求对每种治疗剂量均进行 PK 比对研究，应选择能检测出候选药与参照药的 PK 差异的最敏感剂量开展研究。当前已批准上市产品中，单次给药 PK 比对研究最常选取的给药剂量为 6 mg/kg。给药途径选择静脉给药，输注时间维持至少 90min。静脉给药时应注意控制输注速度，保持尽可能一致的输注速度或输注时间 ，将有利于敏感评价候选药与参照药的 PK 差异。
采样点设计：PK 采样点设计以能够准确反映试验药和参照药整体 PK 特征为原则。 建议采集到给药后足够长时间的样品， 应包括末端消除相。 通常 AUC0-t/AUC0-∞比值≥80%是可以接受的， 如果 AUC0-t/AUC0-∞比值≤80%的受试者比例＞20%，则需充分评估试验结论的可靠性。
终点指标与界值：建议提供全面的 PK 参数， 包括但不限于 AUC0-t、 AUC0-∞、 AUC0-t/AUC0-∞比值、 Cmax、 tmax、表观分布容积、清除率和消除半衰期等。PK 比对研究主要终点指标的选择是等效性评价的关键要素。建议 AUC0-∞作为主要终点指标，等效性界值预设为 80%～125%。Cmax、tmax、表观分布容积、清除率和消除半衰期作为次要终点指标进行比较分析，如以率比及置信区间或假设检验结果的方式描述比较结果。
样本量：样本量根据设定的等效性界值（80%～125%）、置信区间（90%）和把握度（通常 80%以上）等参数计算，同时应结合参照药既往信息考虑药代动力学参数变异情况综合考虑。
（二）临床有效性比对研究
试验设计：临床有效性比对研究的目的是证明与赫赛汀临床疗效的相似，因此，应选择最易检测出药物相关差异的最敏感患者人群和临床终点，同时控制与患者和疾病相关的因素至最小化。研究应遵循以参照药为对照，进行随机、双盲、平行对照等效性设计。
研究人群：应基于赫赛汀已获得临床试验数据和获批适应症选择最敏感的均质患者人群（疾病严重程度和既往治疗线数不同的患者，预期对研究药物产生的应答也不同，增加研究的变异度）。
赫赛汀用于 HER2 阳性 EBC 新辅助治疗的适应症于2019 年 1 月获批，该患者人群疾病背景较单纯，既往未接受过治疗，均质性更高，是开展临床有效性比对研究的敏感人群，目前获批上市和在研的生物类似药最常选择该适应症开展临床有效性比对研究，可选择序贯或联合方案。
赫赛汀在转移性乳腺癌一线治疗中开展了多项大型的与紫杉类化疗联合的随机对照研究，可参考的疗效数据相对较多，因此，HER2阳性MBC一线治疗患者也是常选择的研究人群。如选择与其他化疗药物联合方案，应提供足够可靠的随机对照研究的数据支持，否则不利于等效界值的设置和评价。二线及二线以上的 HER2 阳性 MBC 对曲妥珠单抗联合化疗或单药治疗的应答率相对较低，不是评价临床有效性的敏感人群，且相关临床试验的疗效数据大多是针对二线及以上的总体患者人群，并未区分具体各线的治疗应答情况。而鉴于不同线数患者的治疗应答不同，不建议采用跨线选择患者人群的研究设计。
曲妥珠单抗用于 HER2 阳性乳腺癌的术后辅助治疗的疗效评价终点指标如无事件生存期（event-free survival， EFS）或无病生存期（disease-free survival， DFS）的观察时间都较长，且没有合适的替代终点指标，因此不推荐选作生物类似药临床有效性比对研究的目标适应症。
曲妥珠单抗在国内也已获批联合化疗用于HER2阳性转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者的一线治疗。ToGA 研究的中国亚组分析结果显示，曲妥珠单抗联合化疗（氟尿嘧啶和顺铂）与单用化疗治疗 HER2 阳性转移性胃癌的ORR分别为36.1%和33.3%，无进展生存期（progression free survival,PFS）分别为6.8和5.5月，至疾病进展时间（time to progression，TTP）分别为 7.2 和 5.7 月。与乳腺癌相比，HER2阳性转移性胃癌接受含曲妥珠单抗方案治疗的获益程度较小，不易观察到差异，并非开展临床有效性比对研究的敏感人群。此外，胃癌的HER2阳性率也较乳腺癌低，国内两项大型多中心研究数据显示，中国胃癌患者的HER2阳性率为12～13%。近年来，尽管曲妥珠联合不同化疗方案一线治疗HER2阳性晚期胃癌的临床试验层出不穷，也报道了较高的ORR，但这些研究大多为单臂探索性研究，很难作为等效界值的参考。综合上述因素考虑，选择胃癌作为研究人群存在操作难度，需慎重考虑。
给药方案/剂量：赫赛汀在不同适应症不同的联合方案中可选择 3 周一次（初始负荷剂量为8mg/kg，随后6mg/kg 每3周给药一次）和每周一次（初始负荷剂量为4mg/kg，随后2mg/kg 每周给药一次）的给药方案，用于转移性胃癌则为3周一次给药方案。临床有效性比对研究中应选择与参照药国内获批的给药剂量一致。
研究终点：主要研究终点的选择应基于能敏感甄别出候选药与参照药的临床疗效差异，而肿瘤新药临床试验中常用的疗效终点 PFS、总生存期（overall survival, OS）并不是最敏感的指标。 EMA 推荐选择可直接反映药物作用活性的临床终点如ORR或pCR。赫赛汀的临床试验数据的荟萃分析也提示，pCR和ORR分别为 HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗和转移性乳腺癌一线治疗的敏感的疗效终点指标，可作为曲妥珠单抗生物类似药临床有效性比对研究的主要终点。
选择HER2阳性EBC新辅助治疗适应症，可以pCR作为等效性评价的主要疗效终点，在获得pCR结果后，建议继续开展辅助治疗研究，同时提供 EFS、DFS等次要终点指标作为支持。
选择 HER2 阳性 MBC 一线治疗适应症，常选择 24 周（8个周期）的ORR作为等效性评价的主要疗效终点。同时提供PFS、缓解持续时间（duration of response，DoR）、OS 等次要终点指标作为支持。曲妥珠单抗联合化疗的有效化疗应持续 6～8 个周期，化疗停止后曲妥珠单抗继续维持治疗。
界值选择与样本量计算：目前国际上学术界对设定等效界值时采用候选药与参照药的疗效结果的差值（Risk Difference，RD）或者比值（Risk Ratio，RR）仍存在争议。RR 与 RD 在大部分情况下是相当的，本文以 RR 计算设定曲妥珠单抗临床有效性比对研究的等效界值。
等效界值可基于参照药治疗效应的置信区间下限估算得到，参照药的治疗效应则是参照药治疗研究中试验组与对照组的疗效比值。例如选择联合紫杉类一线治疗HER2阳性MBC 适应症开展临床有效性比对研究，可基于3项赫赛汀联合紫杉类对比单用紫杉类化疗一线治疗HER2阳性MBC的Ⅱ/Ⅲ期随机对照研究，通过荟萃分析得到赫赛汀联合紫杉类与单用紫杉类一线治疗HER2阳性MBC的ORR的比值（RR）的点估计值及 95%可信区间为 1.92(1.544, 2.386)，即为赫赛汀在此适应症中的治疗效应。通常将保留参照药治疗效应的50%作为等效界值的设定规则，保守的估计赫赛汀治疗效应为 1.544（即 95%可信区间下限），那么保留其治疗效应的50%为1.24，即等效范围的上界，下界则为 0.81(1/1.24=0.81)。在针对曲妥珠单抗生物类似药临床评价技术要求会议讨论中，建议界值按RR设定为（0.8，1.25）。
采用实际 RR 的 90%以上置信区间进行等效性判断是可以接受的，把握度通常不低于 80%，基于上述参数合理估算样本量。如按全球开发策略， 则需要考虑满足不同监管部门的要求。
（三）安全性和免疫原性研究
免疫原性研究是生物大分子药物特有且重要的研究项目，应贯穿在整个研发过程中。候选生物类似药免疫原性的研究可以与临床有效性比对研究在同一个临床试验中一并考察，免疫原性主要通过检测抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）和中和抗体（neutralization antibody，Nab）的发生率来评价。
目前可获得的原研曲妥珠单抗的免疫原性信息较有限：在早期乳腺癌新辅助治疗临床试验中，静脉注射组有10.1%（30/296）的患者产生了抗曲妥珠单抗的抗体（无论基线时是否存在抗体），其中2例的基线后样品中检测到抗曲妥珠单抗的中和抗体。这些抗体的临床相关性尚不清楚，但是，ADA 阳性病例的药代动力学、疗效或由治疗相关不良反应评估的安全性未显示受到这些抗体的不良影响。结合 ADA 迟发产生的一般经验规律，建议曲妥珠单抗临床免疫原性比对研究应有足够长时间间隔的数据以证实候选药与参照药在ADA 阳性率和持续时间等方面均具有相似性，通常应至少包括末次给药后一个月及结束治疗访视等采样时间点。建议对出现异常情况的病例根据需要适时增加检测点，必要时应考察ADA滴度和中和活性等。候选生物类似药的临床试验过程相对简化、观察时间较短，产品的免疫原性并不一定在有限的研究过程中被充分检测到，因此，建议申办方制定详细的上市后免疫原性评价计划，包括建议的观察时限、需收集的检测指标等。
安全性比对研究同样在 PK 和/或有效性比对试验中进行，对不良反应发生的类型、严重程度和频率等进行观察比较，尤其是重点关注的不良反应，如心脏毒性。建议提供足够长观察周期的安全性信息，以充分暴露潜在的风险。
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