为指导我国注射用曲妥珠单抗生物类似药的临床研发，提供可参考的技术标准，2020年7月20日，国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA CDE）发布了《利妥昔单抗注射液生物类似药临床试验指导原则》。现将该指导原则中的临床试验设计要点，包括药代动力学比对试验、临床有效性比对试验和安全性和免疫原性研究部分整理如下，并于文末附上指导原则全文。
利妥昔单抗生物类似药临床试验设计要点
（一）药代动力学比对试验
试验设计：建议采用单次给药的随机、两制剂、平行试验设计。建议在完成单次给药 PK 比对试验判定相似性后，在开展临床有效性比对试验期间，同时考察两制剂多次给药的 PK特征。
研究人群：考虑到利妥昔单抗会降低 B 淋巴细胞而对健康人免疫功能造成影响，因此通常选择CD20阳性B细胞淋巴瘤，并经标准治疗后按照非霍奇金淋巴瘤国际工作组标准评估达到 CR/CRu 的患者开展 PK 比对试验。
剂量及给药途径：原则上，应选择能检测出候选药与参照药PK差异的最敏感剂量开展研究。当前在研的产品中单次给药PK比对试验中最常选取的给药剂量为375mg/m2，为多个适应症推荐的利妥昔单抗单次给药剂量(见表1)。给药途径
选择静脉给药。静脉给药时应注意控制输注速度；保持尽可
能一致的输注速度或输注时间，将有利于敏感评价候选药与4
参照药的PK差异。
表1.利妥昔单抗注射液在美国、欧盟和国内批准的适应症
采样点设计：PK采样点设计以能够准确反映候选药和参照药整体PK特征为原则。建议采集到给药后足够长时间的样品，应包括末端消除相。通常AUC0-t/AUC0-∞比值≥80%是可以接受的，如果AUC0-t/AUC0-∞比值≤80%的受试者比例＞20%，则需充分评估试验结论的可靠性。
终点指标与界值：建议提供全面的PK参数，包括但不限于AUC0-t、AUC0-∞、AUC0-t/AUC0-∞比值、Cmax、tmax、表观分布容积、清除率和消除半衰期等。PK比对试验主要终点指标的选择是等效性评价的关键要素。建议AUC0-∞作为主要终点指标，等效性界值预设为80%～125%。 Cmax、 tmax、表观分布容积、清除率和消除半衰期作为次要终点指标进行比较分析，以率比及置信区间或假设检验结果的方式描述比较结果。
样本量：样本量根据设定的等效性界值（80%～125%）、置信区间（90%）和把握度（通常80%以上）等参数计算，同时应结合参照药既往信息考虑药代动力学参数变异情况综合考虑。
（二） 临床有效性比对试验
试验设计：临床有效性比对试验的目的是证明与参照药临床疗效的相似性，因此，应选择最易检测出药物相关差异的最敏感患者人群和临床终点，同时控制与患者和疾病相关的因素至最小化。研究应以参照药为对照，进行随机、双盲、平行对照设计，推荐采用等效性设计。
研究人群：应基于参照药已获得临床试验数据和获批适应症选择最敏感的均质患者人群（疾病严重程度和既往治疗线数不同的患者，预期对研究药物产生的应答也不同，会增加研究的变异度）。
利妥昔单抗非霍奇金淋巴瘤适应症在中国获批时间较早。中国非霍奇金淋巴瘤中，以弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）最为高发，因此，推荐DLBCL初治患者作为研究人群，这也是目前国内在研产品常选择的研究人群。如选择与其他化疗药物联合方案，应提供足够可靠的随机对照研究的数据支持，否则不利于等效界值的设置和评价。
给药方案/剂量：参照药在不同适应症中，给药剂量和给药频率均有所不同。临床有效性比对试验中尽可能选择与参照药在国内获批一致的给药剂量。对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）初治患者，应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2BSA，每个化疗周期的第一天使用。
研究终点：主要研究终点的选择应基于能敏感甄别出候选药与参照药的临床疗效差异，而肿瘤新药临床试验中常用的疗效终点PFS、OS并不是最敏感的指标。
利妥昔单抗与CHOP化疗联合用于DLBCL初治患者时，每3周为一个治疗周期，共治疗6～8个周期，因此常选择18周（6个周期）的ORR作为等效性评价的主要疗效终点。建议同时提供PFS、缓解持续时间（DOR）、OS等次要终点指标作为支持。
界值选择与样本量计算：目前国际上学术界计算设定界值时，对使用候选药组与参照药组研究终点的差值（RiskDifference，RD）或者比值（Risk Ratio，RR）仍存在争议。目前推荐利用RD计算设定利妥昔单抗临床有效性比对试验的等效性界值。
等效界值可基于参照药治疗效应的置信区间下限估算得到，参照药治疗效应则是参照药组与对照组的疗效比值/差值。
根据国内外临床研究，在DLBCL受试者中R-CHOP的总缓解率ORR优于CHOP，绝对差值在18%～36%，考虑参照药治疗效应95%置信区间下限的一半，作为等效界值的确定原则，并参考国内首个获批利妥昔单抗生物类似药的Ⅲ期比对试验设计，建议ORR的等效性界值按RD的95%置信区间设定为±12%。把握度一般设置在 80%以上，双单侧显著性水平α=0.025，基于上述参数合理估算样本量。如按全球开发策略，则需要考虑满足不同监管部门的要求。
（三） 安全性和免疫原性研究
免疫原性研究是生物大分子药物特有且重要的研究项目，应贯穿在整个研发过程中。免疫原性主要通过检测抗药抗体（ADA）和中和抗体(Nab)的发生率来评价。
免疫原性试验结果与检测方法的敏感性，特异性及药物耐受性高度相关，并且可能受以下几种因素的影响：血样的处理、取样的时间、合并用药以及合并的疾病等。通常，临床免疫原性考察研究（包括 ADA 和 Nab）与临床有效性比对试验在同一项临床试验中进行。推荐所有受试者均应进行免疫原性的考察，以证实候选药在抗体阳性率、抗体滴度、抗体出现时间和中和抗体发生率等方面不高于参照药。建议对出现异常情况的患者根据需要适时增加检测点，必要时应考察 ADA 滴度和中和活性等。所涉及的研究应证明生物类似药与参照药在免疫原性方面应不具有临床意义的差别。
安全性考察在药代和有效性比对试验研究中均应进行考察，对不良反应发生的类型、严重程度和频率等进行比较，尤其是特定的重点关注的不良反应。
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