黑色素瘤文献月评项目秉承传递最新医学进展的理念，以专业视角多维度关注领域最新进展。继前五期获得业内高度评价后，项目第六期与大家如期而见。本期精选了领域2020年6月最新发表的热点高水平研究5篇，聚焦以中国人群为主的东亚晚期BRAF突变患者接受达拉非尼联合曲美替尼治疗高质量证据、达拉非尼联合曲美替尼真实世界研究、双靶联合各组合方案安全性差异、TERT启动子与BRAF/MEK抑制剂疗效关系等内容，特别邀请北京积水潭医院（北京大学第四临床学院）骨肿瘤科刘巍峰教授为我们带来深入解读。
北京积水潭医院（北京大学第四临床学院）
国际保肢协会(ISOLS)会员
中华医学会骨科学分会青委会骨肿瘤学组副组长
中华医学会骨科学分会骨肿瘤学组青年工作委员会委员
CSCO肉瘤专家委员会委员
CSCO黑色素瘤专家委员会常务委员&青委会副主委
CSCO尿路上皮癌专家委员会委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会委员&脊柱学组委员
中国研究型医院学会骨科创新与转化专委员会委员
吴阶平医学基金会骨科青年医师联盟委员
中国医药教育协会骨与软组织肿瘤专业委员会委员
中国医药教育协会疑难肿瘤专业委员会委员
中国老年医学学会老年骨科分会肿瘤学组 委员
中国骨科菁英会骨肿瘤专业委员会委员
美国H. Lee Moffitt Cancer Center 骨肿瘤中心访问学者
意大利Bologna大学Rizzoli骨科研究所研修班
目录
1. 东亚人群接受达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期BRAF V600突变皮肤黑色素瘤的开放标签、IIa期研究. [IF = 6.68]
2. BRAF突变肿瘤对BRAFi联合MEKi治疗后的肿瘤凋亡和疗效反应的关键——TERT启动子突变. [IF = 9.58]
3. 达拉非尼联合曲美替尼可有效治疗BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者：对达拉非尼联合曲美替尼命名患者计划(DESCRIBE II)的患者分析. [IF = 2.381]
4. BRAF+MEK抑制剂联合疗法的安全性：严重不良事件的评估. [IF = 6.162]
5. 阿替利珠单抗联合维莫非尼和考比替尼一线治疗不可切除晚期BRAF V600突变阳性黑色素瘤(IMspire150): 随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究的首次分析. [IF = 59.102]
1. 东亚人群接受达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期BRAF V600突变皮肤黑色素瘤的开放标签、IIa期研究
目的：研究(NCT02083354)旨在评估达拉非尼联合曲美替尼治疗晚期BRAF V600突变皮肤黑色素瘤的疗效和安全性。
方法：共纳入77例BRAF V600突变皮肤黑色素瘤东亚患者(包括61例中国大陆患者)。患者既往可接受除BRAF/MEK抑制剂外的治疗方案。入组患者接受达拉非尼150 mg BID 和曲美替尼2 mg QD。主要研究终点为客观缓解率(ORR) (基于RECIST 1.1)。次要研究终点为缓解时间(DOR)、无进展生存(PFS)、总生存(OS)、药代动力学参数和安全性。
结果：截止至2018年2月23日，中位随访8.3个月，36名患者(47%)仍旧接受治疗。患者平均年龄52岁；32%乳酸脱氢酶水平升高，84%既往接受过其他全身治疗方案。ORR为61%(95%CI: 49.2-72.0)，4例患者(5%)达到完全缓解。中位DOR和PFS分别为11.3和7.9个月。中位OS尚未达到。达拉非尼联合曲美替尼作为一线治疗（N=12，16%）的ORR为83%，mPFS 18.3 个月(95% CI: 5.1-NR), 中位OS未达到。
最常见的不良事件(AE)为发热(56%)。III级及以上AEs 29例(38%)。最常见的III级及以上AEs是发热(8%)和贫血(6%)。5例患者(6.5%)因AEs而永久停药。达拉非尼和曲美替尼的平均Cmax分别为3560和11.5 ng/mL(第1天)，2680和27.1 ng/mL(第15天)。
结论：研究结果支持了达拉非尼联合曲美替尼治疗不可切除或转移性BRAF V600突变皮肤黑色素瘤在东亚人群尤其是中国患者中的疗效和耐受性。
【拓展】2019年于美国盐湖城举办的SMR(Society for Melanoma Research)大会壁报对此临床研究延长随访数据进行了重要更新。随访截止延长至2019年8月，来自中国大陆两个研究中心的55例晚期BRAF V600突变黑色素瘤患者（均为中国大陆患者）接受达拉非尼联合曲美替尼治疗获得CR 1例，PR 28例，SD 14例，客观有效率65.9%。疾病控制率97.7%，中位无进展生存期10.3个月(95%CI: 8.1-12.5)。从统计学角度而言，随访延长使统计数据更接近现实数据，mPFS更为稳健。本次更新结果进一步验证了中国BRAF V600突变黑色素瘤接受达拉非尼联合曲美替尼治疗疗效可靠性。后续全部中国大陆患者（3个研究中心，N=61）的长期生存随访数据将进一步更新。
表1.东亚黑色素瘤患者(77例)接受达拉非尼+曲美替尼最佳缓解(RECIST v1.1)
CI,置信区间; NR, 尚未达到.
图1. 一线治疗组和后线(二线及二线+)治疗组的PFS和OS Kaplan-Meier图
BRAF V600突变的皮肤黑色素瘤预后差于野生型患者，这在很多研究中都得到了证实，免疫检查点抑制剂（ICI）的临床研究正在逐步开展，但是ICI单药对于晚期黑色素瘤起效慢，缓解率有限，临床上对于BRAF突变型晚期黑色素瘤接受BRAF抑制剂的疗效持肯定意见，BRAF抑制剂对于瘤负荷较大的病灶能够在短期内起到明显的缓解作用。但是靶向治疗面临的一个不可回避的问题就是耐药，尤其是MAPK通路上的阻断失效，那么在通路中BRAF的下游增加MEK抑制剂，能够明显降低耐药的发生。
目前的达拉非尼和曲美替尼在辅助治疗中的应用，1年的RFS达到88%，2020年ASCO报道5年仍保持在52%，D+T双靶的治疗曲线也近乎呈现出平缓和拖尾的现象。在COMBI-d的研究中，D+T显示比单用D降低29%的死亡风险，中位OS延长近7个月，ORR显示69% vs 53%；在COMBI-v的研究中进一步证实D+T相比维莫非尼降低了31%的死亡风险和44%的进展风险，ORR方面64% vs 51%。
对于晚期黑色素瘤，以北京大学肿瘤医院为主体参加单位的东亚人群IIa期临床研究显示D+T对于不可切除的转移性BRAF突变型皮肤黑色素瘤ORR可以达到61%，其中有4例患者达到了CR，疾病控制率DOR达到97%，具有明确的疗效，验证中国患者接受双靶治疗明确获益，为中国临床治疗提供宝贵正向证据。通过亚组分析发现接受过一线治疗和二线治疗的患者ORR分别为83%和57%，预示着接受多线治疗后的患者再接受D+T的治疗效果也会打折扣，提示一线接受D+T双靶治疗患者获益更为显著，显著延缓病程进展和提高生存获益。在LDH正常和升高组比较发现LDH异常升高后ORR也随之下降，LDH异常升高患者PFS和OS分别为7.3月和9.9月，显示出明显的降低。在最终接受达拉非尼和曲美替尼的患者，其中位治疗时间分别为7和6.5个月，大于60%的患者接受了大于6个月的治疗，这也从侧面反映了晚期肿瘤患者对于这两种药物的耐受性高。在副反应方面和安全性方面，III和IV级的毒副反应分别占37.7%和24.7%，治疗相关副反应整体可接受。
D+T由于其优越的表现获得了美国FDA和中国CFDA的批准用于辅助治疗，对于晚期肿瘤的控制一直是黑色素瘤中棘手问题，那么D+T对于BRAF突变的晚期患者是否能有优异表现，本研究中显示其达到了首要研究目标，ORR和DOR相对COMBI-d和COMBI-v都具有可比性；其次在亚组分析中，LDH升高提示预后不良。最后，这个专门针对东亚人种的皮肤恶黑多中心数据显示了D+T在晚期肿瘤中早期数据的明确效果，并且从2019年SMR会议D+T延长随访结果显示其疗效更趋于稳定。因此，对于双靶药物除了在辅助治疗方面的优异表现外，在BRAF突变的晚期肿瘤治疗上的效果同样值得期待。
2. BRAF突变肿瘤对BRAFi联合MEKi治疗后的肿瘤凋亡和疗效反应的关键——TERT启动子突变
研究目的： BRAF抑制剂达拉非尼和MEK抑制剂曲美替尼的联合使用已成为携带BRAF V600E突变的肿瘤的标准治疗方法。然而，它的抗肿瘤反应在不同的肿瘤中不尽相同，在某些肿瘤中双靶治疗能够引起显著的肿瘤缩小甚至完全消退，而在另一些肿瘤中则可能迅速产生耐药或肿瘤复发。临床上也尚缺乏预测BRAF突变肿瘤对BRAF / MEK抑制剂的治疗反应。本研究旨在探索可能的机制和原因。
背景和方法：在包括甲状腺癌和黑色素瘤在内的多种肿瘤中，已经发现了BRAF V600E和TERT启动子突变的遗传二重性，它们协同促进了肿瘤的进展，包括疾病复发和死亡。这种双重突变的协同致癌机制是通过BRAF V600E / MAPK通路→FOS→GABP→TERT突变轴，上调TERT突变的表达。此过程依赖GABP对突变型TERT启动子的特异性结合和激活，该作用由BRAF V600E / MAPK途径信号转导。因此我们提出假设，TERT启动子突变可能是BRAF和MEK抑制剂在BRAF突变型肿瘤中治疗反应的关键决定因素。因此在本研究中，我们研究了达拉非尼和曲美替尼对BRAF突变合并TERT启动子基因突变的多种肿瘤的凋亡和抑制反应。
研究结果：使用甲状腺癌，黑色素瘤和结肠癌细胞模型，我们发现达拉非尼联合曲美替尼对于同时携带BRAF V600E和TERT启动子突变的癌细胞，表现出了强大促凋亡效应，但在仅携带BRAF V600E的细胞中几乎没有促凋亡作用。同时，达拉非尼联合曲美替尼几乎完全消除了带有BRAF V600E和TERT启动子两个突变的动物体内肿瘤的生长，但对仅存在BRAF V600E突变的肿瘤几乎没有影响。停药后，携带双重突变的肿瘤几乎无法测量，但仅带有BRAF V600E突变的肿瘤迅速复发。
结论： TERT启动子突变控制着BRAF突变肿瘤细胞的凋亡，从而决定了肿瘤细胞对BRAF / MEK抑制剂的治疗反应。因此，BRAF V600E和TERT启动子突变的双重突变，是双靶治疗的有效治疗目标及预测因子。
图2.达拉非尼+曲美替尼治疗对仅携带BRAF V600E突变或同时携带BRAF V600E和TERT启动子突变的异种移植肿瘤生长的影响
(A) 用DMSO（媒介物）或达拉非尼和曲美替尼联合治疗的仅BRAF突变肿瘤(SK-Mel-3和HT29)和双重突变肿瘤(M14和DRO)生长的时程。 绿色箭头表示接种细胞后开始治疗的第7天(M14细胞第14天)，红色箭头表示第28天(M14细胞的第35天)作为治疗的终止；(B) 对应于文献原文图2A的最终肿瘤的平均重量条形图。 * P<0.05，*** P<0.001.: P >0.05
图3.手术切除的异种移植肿瘤的照片
达拉非尼和曲美替尼作为BRAF和MEK抑制剂，作为靶向药物控制肿瘤已经成为定论和共识，作为这两种药物通过什么样的途径来控制肿瘤其实并未完全清楚。我们仍然停留在只是把达拉非尼认为是BRAF V600E 的阻断剂。在这项由霍普金斯大学发表的研究表明了BRAF和MEK抑制剂对BRAF V600E合并TERT启动子突变的癌细胞具有强大促凋亡效应，对患者药物应答的异质性给出了机制层面的解释，揭示了TERT启动子的基因突变可能有助于我们找到对D+T产生显著应答的BRAF突变患者。对于这个揭示基因组二重关联突变的研究，或许成为了帮助临床有效确定靶点治疗的“致命一击”。当然，目前的基础研究结果仅是提示性的，还需要在临床中进一步验证。
3. 达拉非尼联合曲美替尼可有效治疗BRAF V600突变的转移性黑色素瘤患者：对达拉非尼联合曲美替尼命名患者计划（DESCRIBE II）的患者分析
在临床试验中，与单药BRAF抑制剂(BRAFi)相比，达拉非尼联合曲美替尼可改善BRAF V600突变不可切除或转移性黑色素瘤患者的总生存率。 我们在慈善用药的人群中探索达拉非尼联合曲美替尼的治疗方法[命名患者计划(NPP)； DESCRIBE II]的临床获益。NPP评估了在良好控制的临床试验之外接受治疗的患者的临床结果。图表回顾了接受拉非尼联合曲美替尼作为慈善用药的BRAF V600突变的不可切除的III / IV期黑色素瘤患者。在来自6个国家21个中心的共271例患者中，有92.6％的是IV期黑色素瘤，其中36.5％伴有脑转移。 在全部观察患者中（N=271）， 总缓解率ORR (CR +PR) 为63.5%, 中位OS (mOS) 为18.4 个月，中位PFS（mPFS） 为6.8 个月. 达拉非尼联合曲美替尼作为一线、二线治疗的mOS分别为20.0和15.1个月，mPFS分别为8.1 和5.0 个月。有162例(59.8％)是BRAFi初次治疗的患者，而171例(63.1％)的患者是接受一线达拉非尼联合曲美替尼治疗。在BRAFi初治的患者中，ORR为67.3％，mOS为20.0个月，mPFS为7.5个月。在伴有脑转移的BRAFi初治患者中(n = 62)，ORR为61.3％，mOS为15.5个月，mPFS为6.2个月。84例患者接受BRAFi单药治疗> 30天，并在进展前转换为达拉非尼联合曲美替尼。在这84例患者中，有63例在转换时已经知道疾病状态，并且22例通过联合治疗得到了改善。达拉非尼联合曲美替尼的耐受性良好，并没有发现新的安全问题。达拉非尼联合曲美替尼在BRAF V600突变的不可切除或转移性黑色素瘤的NPP患者中展现出重要的临床活性。治疗模式的分析表明，这种联合治疗对伴有脑转移的患者是有效的，并且交叉方案治疗是一个耐受性良好和安全性可控的治疗方案。
表2.在基线时伴或不伴脑转移的BRAF抑制剂初治患者的疗效(n = 162)
CI,置信区间; NYR, 尚未达到；
a在BRAF抑制剂初治的患者中有6名患者的数据缺失;
b对四名有脑转移的患者和两名无脑转移的患者，最佳总体应答尚不清楚;
c完全缓解+部分缓解
图4. Kaplan–Meier展示BRAF抑制剂初治患者(n = 162)的OS(a)和PFS(b)，以及起始达拉非尼治疗时伴有(c) (n = 62)和(d)不伴有(n = 100)脑转移的结果。圆圈表示删失数据
4. BRAF+MEK抑制剂联合疗法的安全性：严重不良事件的评估
目的：选择性 BRAF 和 MEK 抑制剂 (BRAFi + MEKi) 已显著改善携带 BRAF V600 突变的黑色素瘤患者的生存，3年OS率维莫非尼+考比替尼(V + C)为38.5%，达拉非尼+曲美替尼(D + T)为45%，encorafenib + binimetinib (E + B)为47%。然而，BRAFi + MEKi 也可能引起严重或致死性结局。我们旨在识别和比较在真实世界中与 BRAFi + MEKi 显著相关的严重不良事件 (sAE)。
方法：在本药物警戒研究中，我们回顾了 FDA 不良事件报告系统 (FAERS) 数据，以收集接受联合疗法V + C、D + T和 E + B患者的 sAE 报告。使用“病例-对照”方法进行比例失衡分析，评估不良事件的报告率相对于药物警戒数据库中的预期报告率显著升高的sAE。比例失衡可能表明该sAE与某单药或联合疗法相关。我们评价了 3种BRAFi + MEKi 相关 sAE 的比例失衡报告，进一步分析其显著相关性，以确定 BRAFi + MEKi联合疗法的 特异性安全性信号。
结果：从 2018 年 1 月至 2019 年 6 月，我们在接受 BRAFi + MEKi 治疗的患者中确定了 11721 例 sAE 报告。比较3种BRAFi + MEKi 联合疗法发现，使用 V + C 时报告的包括史-约综合征（ Stevens–Johnson syndrome）在内的皮肤毒性的比例显著升高，经年龄校正的报告比值比 (adj. ROR) 为 3.4 (95%CI，2.9–4.0) ，而发热与 D+ T 治疗显著相关，adj. ROR 为 1.9 (95%CI，1.5–2.4) 。使用 E + B 治疗的显著升高的AE包括周围神经病变 (adj. ROR 2.7；95%CI，1.2-6.1) 和肾脏疾病 (adj. ROR 4.1; 95%CI, 1.3-12.5)。值得注意的是，我们发现在接受 E + B 治疗的患者中，格林巴利综合征（Guillain–Barré syndrome）报告的比例增加 (adj. ROR 8.5；95%CI，2.1–35.0)。
结论：BRAFi + MEKi 联合治疗具有类效应带来的相似的安全性特征，但同时，不同的联合疗法显示出可显著影响患者健康的不良事件或有差异。由于药物警戒研究的局限性，这些结果需要进一步验证。但是，在患者护理中应考虑特定不良事件风险增加的可能性。
AKI：急性肾损伤；CRP：C 反应蛋白
图5.BRAF-MEK 抑制剂报告的严重不良事件（检测为信号）比较。比例失衡分析包括 2018 年 1 月至 2019 年6 月导致死亡、危及生命的状况、残疾或住院的严重不良事件。显示了与 BRAFi + MEKi 作为主要或次要疑似相关的不良事件，与完整数据库相比，其报告比例也不均衡。事件的比例标示在柱状条的上方。为了避免有的风险比接近零，所有的风险比值都加了一个固定数值0.1
达拉非尼和曲美替尼联合使用对于BRAF突变患者的疗效显著，已经得到共识。总体来说其副反应可控，出现严重或者致死性的副反应几率较低。本研究专门针对D+T的毒副反应进行总结。这项研究专门，针对达拉非尼+曲美替尼（D+T），维莫非尼+考比替尼（V+C），encorafenib + binimetinib（E+B）三个靶向药物组合在FDA副反应报告登记系统（FAERS）记录的严重毒副反应（SAE）进行分析。由于BRAFi + MEKi相关的SAE并不是成比例出现的，在纷繁复杂的副反应表现中希望识别出不同药物组合出现的特异性副反应，并确定这些因素是否显著相关。我们看到在2018年1月到2019年6月的一年半时间内，多达11721个SAE事件纳入评估。从结果来看，我们看到整体趋势为，V+C的皮肤毒性较多，包括Stevens-Johnson综合征的报道，而D+T主要是发热，E+B显著增高的是周围神经病变和肾脏疾病。就整体而言，格利巴利综合征的增加值得医生关注。
新的靶向药物不断研发，临床医生和患者在关注其优异疗效的同时，毒副反应是一个需要特别关注的重点，牵涉到患者安全、是否可以继续完成治疗、并最终影响到整体评效。在每个临床研究中，SAE的发生都会作为一项重要结果来说明，但是横向的整体对比较少，本研究利用FDA监测报告系统的平台，统计出2345例V+C，8411例D+T，965例E+B的SAE，从大数据的角度将不同药物组合的显著相关副反应进行了归纳，对于医生在临床上进行有效预防和治疗提供了决策基础，也对患者有针对性行的宣教提供了便利。
5. 阿替利珠单抗联合维莫非尼和考比替尼一线治疗不可切除晚期BRAF V600突变阳性黑色素瘤(IMspire150): 随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究的首次分析
背景：IMspire150旨在评估BRAF+MEK抑制剂和免疫检查点抑制剂作为一线联合方案在BRAF V600突变阳性晚期或转移性黑色素瘤患者中的表现。
方法：IMspire150是一个在20个国家112家中心开展的随机双盲安慰剂对照Ⅲ期研究。BRAF V600突变阳性Ⅲc-Ⅳ期不可切除黑色素瘤患者按照1:1的比例被随机分为2组（阿替利珠单抗组和对照组），分别接受28天1个周期的阿替利珠单抗，维莫非尼和考比替尼（阿替利珠单抗组），或者阿替利珠单抗安慰剂，维莫非尼和考比替尼（对照组）。在第1个周期，所有患者都只服用维莫非尼和考比替尼，从第2个周期开始，两组分别导入阿替利珠单抗或安慰剂。根据患者的乳酸脱氢酶(LDH)水平和地理区域对随机化进行分层。通过使用和阿替利珠单抗完全相同的静脉注射安慰剂以及和维莫非尼外观一致的片剂安慰剂来实现双盲。主要终点为研究者评估的无进展生存期(PFS)。此研究(NCT02908672)正在进行中，但已停止招募。
研究结果：2017年1月13日-2018年4月26日，共筛选了777例患者，其中514例成功入组并被随机分配到阿替利珠单抗组(n=256)和安慰剂组(n=258)。中位随访18.9个月(IQR 10.4-23.8)，与安慰剂组相比，阿替利珠单抗组研究者评估的PFS显著延长(15.1 vs 10.6 月; HR 0.78; 95% CI 0.63–0.97; p=0.025)。阿替利珠单抗组和安慰剂组常见的治疗相关不良事件有：血肌酐磷酸激酶升高(51.3% vs 44.8%)，腹泻(42.2% vs 46.6%)，皮疹(均为40.9%)，关节痛(39.1% vs 28.1%)，发热(38.7% vs 26.0%)，谷丙转氨酶升高(33.9% vs 22.8%)，脂肪酶升高(32.2% vs 27.4%)。阿替利珠单抗组中有13%，安慰剂组中有16%的患者由于不良事件而终止了所有治疗。
解释：阿替利珠单抗联合靶向治疗（维莫非尼联合考比替尼），在BRAF V600突变阳性晚期黑色素瘤患者中的安全性和耐受性良好，并且可以显著提高PFS。
图6. 研究者评估的无进展生存期
靶向治疗和免疫治疗目前是黑色素瘤治疗领域内两种举足轻重的治疗方式，在既往的学术研究中往往会在为患者选择靶向还是免疫进行权衡和争论，近年来针对靶向治疗快速起效，免疫治疗持久长效的不同特点，将“相爱相杀”的二者进行联合成为研究者们关注的焦点。全球首个靶向联合免疫治疗晚期黑色素瘤的III期临床研究（IMspire150）取得了阳性结果。这项研究最初是在2020 AACR上会议发布了其重磅研究结果。IMspire150试验是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照研究，维莫非尼+考比替尼+阿替利珠单抗（V+C+A）对比维莫非尼+考比替尼+安慰剂（V+C），针对BRAF V600突变无法手术切除的IIIC或IV期可测量病灶的黑色素瘤患者。这个研究与其他联合治疗试验不同在于治疗初始阶段设计了为期28天的靶向治疗导入期，从第二个28天周期开始第1天和15天加入了阿替利珠单抗，而其他的研究均为所有药物同时开始治疗。这样的设计是基于前期的基础研究发现靶向治疗开始后免疫微环境出现的一系列免疫利好的反应。试验组256例，安慰剂258例，中位随访时间18.9个月，发现试验组的中位PFS为15.1个月相比对照组为10.6个月，降低了疾病进展风险22%。虽然两组的客观缓解率基本相似（66.3% vs 65%），但是试验组的中位缓解持续时间（DOR）为21个月，长于对照组的12.6个月。由于本次公布的中期随访结果，所以在总生存方面需要更长时间的随访，从目前的生存获益倾向来看，试验组具有明显的优势，在不良反应方面，两组SAE发生率为（33.5 vs 28.8%），试验组和对照组分别有12.6%和15.7%的患者因不良事件停止治疗，从整体而言，安全性方面特征两组基本相似。从IMspire150研究我们欣喜看到免疫联合靶向治疗“双剑合璧”的威力初显，对于总生存的长期随访数据值得期待，并希望能有更多联合治疗的方案给患者带来长期获益。
[1]. Eur J Cancer. 2020 Jun 10; 135: 31-38.
[2]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jul 7; 117 (27): 15846-15851.
[3]. Melanoma Res. 2020 Jun; 30 (3): 261-267.
[4]. Cancers (Basel). 2020 Jun 22; 12 (6): E1650.
[5]. Lancet. 2020 Jun 13; 395(10240): 1835-1844.
黑色素瘤文献月评 | 第一期 BRAF突变转移性黑色素瘤的最佳治疗方案决策
黑色素瘤文献月评 | 第二期 BRAFi+MEKi调节免疫微环境机制提供双靶治疗长期缓解理论基础
黑色素瘤文献月评 | 第三期 日本真实世界数据验证达拉非尼联合曲美替尼为东亚患者带来显著治疗获益
黑色素瘤文献月评 | 第四期 达拉非尼+曲美替尼持续给药较间断给药为患者带来更长的无进展生存
黑色素瘤文献月评 | 第五期 达拉非尼+曲美替尼联合PD-1抑制剂临床缓解率再创新高
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