恶性黑色素瘤是免疫原性较强的肿瘤，自2011年CTLA-4单抗伊匹木单抗在Ⅲ期临床研究中被证实可延长晚期黑色素瘤患者的生存后，对于黑色素瘤的治疗也开启了新的研究热潮。西方黑色素瘤患者多为皮肤亚型，而中国患者多为黏膜亚型和肢端亚型，不同的病理分型对于免疫治疗的有效率也不同，本文基于近期的研究进展，盘点了不同亚型接受免疫治疗的有效率及在提高罕见亚型免疫治疗有效率方面的进展。
黑色素瘤免疫治疗的生物学基础
随着免疫抑制剂的临床应用，关于免疫生物标志物也在不断的探索中，包括肿瘤新抗原、肿瘤炎症微环境、肿瘤免疫抑制/逃逸、宿主环境等。目前研究较多的标志物有PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等，通过大数据分析，黑色素瘤患者往往有较高的TMB[1]（图1）。2014年，N Engl J Med首次报道了黑色素瘤免疫应答率与TMB的正相关性[2]，提供了黑色素瘤对免疫治疗高反应的证据。
图1.各癌种TMB数据
各分型黑色素瘤PD-L1表达和TMB图谱
黑色素瘤是首个成功使用免疫检查点抑制剂治疗的恶性肿瘤。但是约40%～50%的患者对免疫治疗无效。因此，通过检测免疫标志物来预测免疫药物疗效显得尤为重要。PD-L1在肿瘤免疫微环境中的表达被认为是皮肤黑色素瘤患者的预后和预测性生物标志物，然而在罕见黑色素瘤亚型中PD-L1表达较低。一项临床研究对200例黑色素瘤患者的石蜡标本进行PD-L1表达检测，其中包括肢端型（n=16），黏膜型（n=36），葡萄膜型（n=103），皮肤型（n=45）。结果显示，有30%（60/200）的样本存在PD-L1表达，其中肢端型、黏膜型、葡萄膜型、皮肤型样本PD-L1表达阳性的比例分别为31%、44%、10%、62%[3]。另一个重要的免疫生物标志物是TMB，既往临床研究结果显示，95例皮肤黑色素的中位TMB为14.4 Muts/Mb[4]；5例黏膜黑色素瘤的中位TMB为2.86 Muts/Mb[5]，5例肢端黑色素瘤的中位TMB为2.35 Muts/Mb。这些临床研究结果表明肢端型和黏膜型黑色素瘤的PD-L1表达和TMB均较低。
各分型黑色素瘤免疫治疗有效率
西方黑色素瘤患者大多为皮肤型黑色素瘤，而中国58%的黑色素瘤患者多为肢端型和黏膜型，不同病理分型黑色素瘤对免疫治疗有效率也不同。
美国食品药品监督管理局（FDA）/国家药品监督管理局（NMPA）批准帕博利珠单抗用于经一线治疗失败的局部晚期或转移性黑色素瘤的治疗。KEYNOTE-151研究报道了中国黑色素瘤患者接受帕博利珠单抗作为二线治疗的临床数据，该研究入组103例黑色素瘤患者，其中肢端亚型39例，黏膜亚型15例，总人群客观缓解率（ORR）为16.7%（95%CI, 10.0%-25.3%），肢端亚型ORR为15.8%（95% CI, 6.0%-31.3%），黏膜亚型ORR为13.3%（95% CI, 1.7%-40.5%）[6]。
特瑞普利单抗是NMPA首个批准的国产PD-1抑制剂用于既往标准治疗失败后的局部进展或转移性黑色素瘤治疗。HMO-JS00L-II-CRP-01研究报道了中国黑色素瘤患者接受特瑞普利单抗作为二线治疗的临床数据，该研究入组128例黑色素瘤患者，其中肢端亚型50例，黏膜亚型22例，总人群ORR为17.3%(95%CI, 11.2%-25.0%)，肢端亚型ORR为14%(95% CI, 5.8%-26.7%)，黏膜亚型ORR为0% (95% CI)。
FDA批准纳武利尤单抗单药治疗经伊匹木单抗和BRAF抑制剂（如果有BRAF V600突变）治疗后疾病进展的不可切除的或转移性黑色素瘤；联合伊匹木单抗，治疗不可切除或转移性BRAF V600野生型黑色素瘤。Sandra P等人报道了5项关于黑色素瘤患者接受纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗的临床实验数据，纳入黑色素瘤患者共计889例，其中86例为黏膜型黑色素瘤。纳武利尤单抗单药组结果显示，黏膜型和皮肤型黑色素瘤的中位无进展生存（PFS）为3个月 （95% CI， 2.2-5.4个月）vs6.2个月（95% CI，5.1-7.5 个月），ORR为23.3%（95% CI，14.8%-33.6%）vs40.9%（95% CI，37.1%-44.7%）。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗组结果显示，黏膜型和皮肤型黑色素瘤的中位PFS为5.9 个月 (95% CI，2.8-未达到) vs11.7个月 (95% CI，8.9-16.7个月)，ORR为37.1%（95% CI，21.5%-55.1%） vs 60.4%（95% CI，54.9%-65.8%）[7]。
研究数据提示，黏膜型接受免疫治疗单药的疗效不佳。目前在黑色素瘤免疫治疗中应用较为广泛的药物在不同亚型中有效率也不同，原因可能与低TMB和PD-L1表达有关。因此，如何提高免疫治疗低有效率的黑色素瘤亚型就成为一个极为重要的研究方向。
如何提高罕见黑色素瘤亚型免疫治疗有效率？
有临床研究表明，血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平与黏膜黑色素瘤患者的预后不良相关，同时与免疫检查点抑制剂对局部肿瘤微环境具有较强协同调节作用，2019年JCO杂志上发布的一项特瑞普利单抗联合血管内皮生长因子受体抑制剂阿昔替尼治疗晚期黑色素瘤的安全性和初步疗效探索研究，其中88%的患者为黏膜亚型。该研究入组了33例患者，29例为黏膜型黑色素瘤，其中14例患者达到客观缓解，中位PFS为7.5个月[8]。特瑞普利单抗联合阿昔替尼的方案在转移性黏膜黑色素瘤疗效和耐受性较好，该研究为黏膜型黑色素瘤这类对免疫治疗低应答的分型提供了可能获益的治疗方向——PD-1抑制剂联合抗血管生成药物。但入组患者均为亚洲人，在成为标准治疗之前还需要多中心的随机Ⅲ期试验验证，目前三臂Ⅱ期试验已经启动，分组为特瑞普利单抗联合阿昔替尼组、特瑞普利单抗组、阿昔替尼组。
2020年ASCO上发布了一项IBI310单抗与信迪利单抗联合治疗晚期黑色素瘤的Ⅰa/Ⅰb期临床研究[9]，该试验为剂量爬坡试验，取得初步阳性结果，在信迪利单抗联合治疗的可评估患者中，IBI310 2mg/kg组中7例有1例（非慢性阳光损伤型）获得确认的部分缓解（PR），IBI310 3mg/kg组3例有1例（肢端型黑色素瘤）获得确认的PR，5例疾病稳定（SD）。目前联合方案的扩展研究和针对肢端型黑色素瘤的辅助治疗Ⅲ期研究正在进行中。
此外，有研究显示约82%肢端型黑色素瘤患者伴有CDK通路异常（CDK4/ CCND1扩增/CDKN2A缺失），2019年ASCO会议上报道了一项单臂Ⅱ期临床研究[10]的结果，该研究入组15例晚期肢端雀斑样痣黑色素瘤患者，并伴有CDK通路异常（CDK4/ CCND1扩增/CDKN2A缺失），接受派柏西利治疗，中位 PFS 为 2.5个月，中位OS为 8.1个月。
小结
恶性黑色素瘤不同的病理亚型基因组学特征也不同，PD-L1表达和TMB作为两个重要的免疫生物标志物在肢端型和黏膜型黑色素瘤中均较低，因此接受免疫治疗的有效率也偏低，但目前针对罕见亚型黑色素瘤如何提高免疫治疗有效率的临床方案并未形成专家共识，从最新的临床研究报道来看，免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物或联合CTLA-4单抗都能一定程度上提高免疫治疗有效率。对于我国特殊的黑色素瘤亚型分布，提高罕见亚型黑色素瘤免疫治疗的有效率显得尤为重要，我们也期待会有更多的临床获益研究报道。
1. Mark Yarchoan, M.D. et al.Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N ENGL J MED.2017.
2.Alexandra Snyder, M.D et al.Genetic Basis for Clinical Response to CTLA-4 Blockade in Melanoma. N ENGL J MED.2014.
3.Genevieve J Kaunitz et al.Melanoma subtypes demonstrate distinct PD-L1 expression profiles. Lab Invest. 2017.
4. Hodis E, Watson IR, Kryukov GV , et al. A landscape of driver mutations in melanoma. Cell. 2012.
5.Furney SJ, Turajlic S, Stamp G, et al. Genome sequencing of mucosal melanomas reveals that they are driven by distinct mechanisms from cutaneous melanoma. J Pathol. 2013.
6.Lu Si et al.A Phase Ib Study of Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Chinese Patients With Advanced or Metastatic Melanoma (KEYNOTE-151). Translational Oncology.2019.
7.Sandra P et al.Efficacy and Safety of Nivolumab Alone or in Combination With Ipilimumab in Patients With Mucosal Melanoma: A Pooled Analysis.JCO.2016.
8.Xinan Sheng et al.Axitinib in Combination With Toripalimab,a Humanized Immunoglobulin G4Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic Mucosal Melanoma: An Open-Label Phase IB Trial.JCO.2019.
9. Bin Lian et al. IBI310 monotherapy or in combination with sintilimab in patients with advanced melanoma: An open-label phase Ia/1b study. ASCO 2020. Abs. e15111.
10.Lili Mao et al. Palbociclib (P) in advanced acral lentiginous melanoma (ALM) with CDK4 pathway gene aberrations.ASCO 2019.
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