2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会刚刚落下帷幕，来自法国的Thierry Andre教授于年会上口头报告了KEYNOTE-177 Ⅲ期研究成果，对比了帕博利珠单抗与标准化疗在微卫星高度不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）的结直肠癌中的效果。【肿瘤资讯】特邀北京大学肿瘤医院的王晰程教授与福建省肿瘤医院的林榕波教授，连线Thierry Andre教授，共同探讨并解析KEYNOTE-177研究的结果及其对临床实践的意义与影响。
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科
CSCO青年专家委员会 委员（翻译小组组长）
中国抗癌协会大肠癌专委会 遗传学组委员
中国抗癌协会大肠癌专委会 内科学组委员
《Annals of Oncology》中文版编委
主要从事消化系统肿瘤的综合治疗和内镜下诊断治疗。参与多项国际国内多中心临床研究，获国自然基金1项，在国内外学术期刊发表了文章30余篇。
福建省肿瘤医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专业委员会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
ASCO会员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院
法国圣安东尼医院肿瘤内科（胃肠道肿瘤）主任
王晰程教授：您在KEYNOTE-177研究中对帕博利珠单抗治疗结直肠癌患者的研究，中国的肿瘤医生已经有所了解。毫无疑问，帕博利珠单抗作为单药PD-1单抗将成为微卫星不稳定结直肠癌患者的标准治疗。而另一项同期进行的研究CheckMate 142中，使用的是纳武利尤单抗和CTLA-4抗体（伊匹木单抗）的双重免疫疗法。在您看来，单PD-1单抗治疗和双重免疫治疗哪一个可能表现更好？
Thierry Andre教授：我对于联合疗法也很了解，因为我也参与了CheckMate 142的研究，我认为这两项研究有所不同。KEYNOTE-177研究是基于人群的一线治疗探索。接受帕博利珠单抗治疗的患者中，24个月的无进展生存（PFS）率为48%，但最终部分患者发生疾病进展和治疗失败。该研究结果较好，且毒性较低，患者使用帕博利珠单抗治疗出现3～4级免疫不良反应率仅为22%；且该方案可以提高患者的生活质量，但可能在第一阶段评估后，约有30%的患者会出现疾病的进展。在CheckMate 142研究中，化疗难治的患者对双重免疫疗法的应答率高达约50%，但这种治疗可能会有更高的毒性。这是疗效和毒性之间的平衡，未来我们可能有更多的MSI-H结直肠癌预后预测指标，如免疫评分和新的检查点的表达。纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合试验仍然在继续进行中。
王晰程教授：您提到单一的帕博利珠单抗治疗，患者的生存质量可能更好、毒性也相对较低，但在KEYNOTE-177中似乎有30%的患者在第一次评估就有疾病进展。您是如何处理帕博利珠单抗治疗后的疾病进展？
Thierry Andre教授：研究中的确有30%的患者出现了疾病进展，更重要的是患者可能出现了耐药性。可将患者分为两类，一部分可能是出现耐药性而导致疾病进展，另一部分可能是因为MSI状态是否准确。首先，我们知道MSS的患者有很大的可能出现疾病进展，且可能在初次评估就疾病进展。其次，MSI状态可以通过免疫组化或PCR诊断，在研究初期，我们没有对MSI的状态进行复核确认。后续我们会进一步了解在疾病开始时这30%出现进展的患者的具体情况。30%当中有可能是出现帕博利珠单抗耐药，但也可能是MSI检测的不准确，而并非完全是出自对帕博利珠单抗的耐药性。
王晰程教授：如果有经免疫组化或PCR确诊的MSI-H患者，经PD-L1抗体治疗后出现疾病进展。如果您给患者进行后续化疗，你更倾向于哪种方案，比如FOLFOX或者FOLFIRI？
Thierry Andre教授：我更感兴趣的是让患者进入免疫治疗的联合试验，如抗PD-1联合抗CTLA-4的治疗方法。免疫治疗联合其他治疗可能更令人感兴趣，因为我们知道化疗对MSI-H患者有很大的局限性。
王晰程教授：您是指会选择让这位患者参与基于免疫治疗的相关临床试验，是吗？
Thierry Andre教授：是的。
王晰程教授：KEYNOTE-177研究中令我惊讶的是，无论是FOLFIRI还是FOLFOX 联合靶向治疗，都有很多患者在短期内对化疗有反应。通常我们会认为MSI-H患者对化疗不敏感，但在您的研究中化疗效果似乎很好，对吗？
Thierry Andre教授：实际上，MSI-H患者并不是对化疗不敏感，只是与微卫星稳定的患者比较，他们对化疗的敏感度相对更低。对患者来说，目标是治愈疾病，但对MSI-H的患者来说，这是一个挑战。我们必须根据患者的具体情况来决定。
林榕波教授：我注意到您在帕博利珠单抗组和化疗组分别进行了14%和13%的根治性手术。高疗效是否与高手术率相关呢？
Thierry Andre教授：在化疗组患者出现了耐药和转移现象，而在帕博利珠单抗组中，一些患者接受手术后发现肿瘤完全消失，即术后达到完全缓解。关于术后的缓解仍然是个问题，因为也有未接受手术的患者在接下来的几年里未出现疾病进展。
林榕波教授：也就是经帕博利珠单抗治疗，手术后发现患者可以达到完全缓解？
Thierry Andre教授：是的。可以看到术后的完全缓解。但我们也观察到部分肿瘤没有退缩的患者并没有接受手术，在1～3年内直至我们结束这项研究，他们也都没有出现疾病的进展。
林榕波教授：分析显示BRAF V600突变的研究数据不同于其他研究，这是为什么？BRAF 抗体能否应用于治疗？
Thierry Andre教授：在我看来，CheckMate 142对BRAF V600突变情况的研究结果较好。我们有患者接受考比替尼治疗表现出了较长时间的疗效应答。如果拿我们的研究结果与抗BRAF治疗方法相比较，我们这项研究中所使用的治疗获得的PFS更长。通过帕博利珠单抗或纳武利尤单抗的免疫治疗我们能够收获很长的无进展生存期。但我认为，这并不需要比较。如果患者出现了BRAF 突变，我们就需要使用免疫治疗去处理，采取何种疗法取决于疾病的情况。
林榕波教授：如果我们将免疫疗法与靶向治疗结合，效果会更好吗？
Thierry Andre教授：这是值得进一步研究的。我也不是很确定，因为这些疗法一起使用时的毒性可能会很高。
林榕波教授：为什么在亚组分析中RAS突变患者没有获益？
Thierry Andre教授：虽然结果可信度很大，但还是很难说出现这种情况是出于偶然的还是确实存在某种联系。我们需要做更多的研究来确认RAS突变和治疗效果之间是否存在关系。这太复杂了，目前还无法下结论。
林榕波教授：我们知道RAS突变通常出现在右半结肠，为什么治疗在右半能够获益而在左半不能，这之间存在联系吗？
Thierry Andre教授：我们没有足够的分析数据去证明这之间的关联，这需要未来做更多试验进行验证。
林榕波教授：免疫治疗的时长是多久呢？通常是否2年会比3年的效果更好一些，但这项研究中你们使用免疫治疗直到患者出现疾病的进展，所以您建议结直肠癌使用免疫治疗应该持续多久？
Thierry Andre教授：我不清楚。在CheckMate 142中有些患者只接受了2个疗程纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗并获得了4年的响应。这非常难以总结性地回答。在Checkmate 142中对54例MSI的患者进行了为期1年的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗。目前，仅有1例患者在停止治疗1年后病情进展。可能治疗时长在联合疗法与单药疗法之间是不同的。在这项研究中患者接受了2年的单药治疗，但这无法与1年的联合治疗比较，因为数据不同。2～3年的治疗时长可能太长了，可能1年才比较合适。但在KEYNOTE-177中我们也观察到有8例患者在停止2年的治疗后出现疾病进展。因此总的来讲治疗时长的选择很复杂。
林榕波教授：所以在临床试验中，比较经常采取的治疗时长是多久？
Thierry Andre教授：在这项研究中，所有参与临床试验的患者接受的治疗时长都取决于协议中拟定的数据。如果患者退出临床试验，我会让他们进行1年的帕博利珠单抗或纳武利尤单抗治疗。如果患者对治疗的应答不错，我们会再考虑延长治疗时间，继续进行治疗。
林榕波教授：您能总结一下这项研究吗？
Thierry Andre教授：KEYNOTE-177是转移性结直肠癌治疗迈出的新一步。因为这是一项针对生物标志物的研究，它提供了新的通过生物标志物选择患者的方法。这也是通向拨开胃肠道癌症迷雾的新道路。这项研究收获了积极的成果，提高了患者的无进展生存率。此外，与化疗相比，这项研究所采用的治疗方法毒性更低，耐受性更好。最后一点即是帕博利珠单抗的疗程安排更加简洁方便，对患者来说更易施行。总的来说这是一种拥有更好疗效、更低毒性、更易施行的治疗方法。
王晰程教授：你们打算何时公布总体生存（OS）数据与相关结果呢？
Thierry Andre教授：根据试验规程，总体生存数据将在达到190例事件或报告PFS一年后进行公布。这是下一个目标。
林榕波教授：在CheckMate 142研究中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗分别在二线使用和一线使用时，患者的应答水平相近。所以是否存在先进行化疗再采用免疫治疗的可能，即采取相反的治疗顺序？
Thierry Andre教授：我们需要做更多的试验去进行比较，因为这样做的应答水平与是否获益是不清楚的。我确信免疫治疗作为一种新疗法需谨慎使用，而化疗可以作为治疗失败时的补救措施。如果可行，对于患者来说是很有意义的。
林榕波教授：有些患者在治疗的第一个月会有更好的接受度，这是我认为要先进行化疗的原因。
Thierry Andre教授：确实，可能对于部分特定的患者来说更需要短期内快速的应答。
KEYNOTE-177是一项开放标签的Ⅲ期随机研究，旨在头对头比较帕博利珠单抗与化疗一线治疗微卫星高度不稳定（MSI-H）/错配修复缺陷（dMMR）的转移性结直肠癌的疗效和安全性。该研究是首个在MSI-H/dMMR结直肠癌患者中头对头比较免疫单药与化疗一线应用的Ⅲ期临床试验。本次ASCO大会上，研究者报道的是中期分析结果——最终的PFS结果。OS数据尚不成熟。
研究共纳入307例MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者，ECOG PS 0~1分。一线治疗随机接受帕博利珠单抗（200 mg Q3w，最多2年）或研究者选择的化疗（mFOLFOX6或FOLFIRI Q2w±贝伐珠单抗或西妥昔单抗，化疗方案在随机分组前确定）。治疗至疾病进展、出现不可接受的毒性、患者或研究者决定退出、或完成35周期的治疗（仅帕博利珠单抗）。接受化疗的患者在确认进展后可以交叉到帕博利珠单抗组完成最多35周期的治疗。主要终点是按RECIST 1.1评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括按RECIST 1.1评估的客观缓解率（ORR）和安全性。
本次中期分析数据截止日期为2020年2月19日，153例入组帕博利珠单抗组，154例入组化疗组，中位随访时间为28.4个月。
疗效结果显示，帕博利珠单抗组PFS优于化疗组，中位PFS分别为16.5个月和8.2个月，疾病进展或死亡风险降低40%（HR=0.60，P=0.0002）。两组的12个月PFS和24个月PFS分别为55.3%和48.3%、37.3%和18.6%。确认的ORR分别为43.8%和33.1%，中位缓解持续时间分别为未达到和10.6个月。
安全性方面，帕博利珠单抗组的不良事件发生率明显更低，3~5级治疗相关不良事件发生率分别为22%和66%。化疗组有1例治疗相关死亡。
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