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ASCO 2020丨陈静教授：COMBI-AD研究5年随访数据公布，黑色素瘤双靶辅助治疗再添新证

2020年06月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

COMBI-AD研究是黑色素瘤治疗领域的突破性进展，该研究为BRAF突变的Ⅲ期黑色素瘤患者术后辅助治疗带来了巨大变革，进一步降低了BRAF突变黑色素瘤的复发风险并且改善了患者的生存。在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，COMBI-AD研究的5年随访数据公布，引起业内广泛关注。针对我国黑色素瘤辅助治疗现状和COMBI-AD研究，【肿瘤资讯】特别邀请到华中科技大学同济医学院附属协和医院的陈静教授为我们带来分享。

陈静

主任医师、教授、博士生导师

华中科技大学同济医学院附属协和医院肿瘤中心
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)肉瘤专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)黑色素瘤专家委员会委员
中国抗癌协会(CACA)肉瘤专业委员会常委
中国抗癌协会(CACA)肉瘤专业委员会放化疗学组副组长
中国抗癌协会(CACA)多原发和不明原发肿瘤专委会常委
CSCO《经典型骨肉瘤诊疗指南》《软组织肉瘤诊疗指南》执笔专家

辅助治疗对于黑色素瘤治疗的目的和意义

陈静教授：针对已经接受了手术的ⅡB、ⅡC和Ⅲ期以及部分转移灶可切除的Ⅳ期的患者，在根治术后进行的全身性系统治疗，称为黑色素瘤的辅助治疗，其目的在于降低肿瘤复发和转移风险，延长患者生存时间。目前黑色素瘤的辅助治疗主要手段包括靶向治疗、大剂量的干扰素治疗以及免疫治疗。在没有干预的情况下，Ⅲ期患者近半数会在术后1年内出现复发，因此，Ⅲ期患者更应该为了规避复发风险而进行辅助治疗。

在不同的辅助治疗研究中，大剂量干扰素带给患者的获益结果并不一致，但是，总体而言，大剂量干扰素能够降低肿瘤复发率、延长患者无复发生存时间，特别是对于溃疡的患者获益更大。

靶向辅助治疗主要针对BRAF突变的患者。在BRIM8研究中可以发现，针对ⅡC～ⅢB的患者，BRAF抑制剂单药维莫非尼辅助治疗组和安慰剂组的2年无远处转移生存率分别为81.1%和66.9%，但是，对于Ⅲ期的患者，维莫非尼单药未能降低无复发生存。COMBI-AD研究针对具备BRAF突变的所有Ⅲ期患者，在曲美替尼联合达拉非尼双靶治疗方案下，患者的复发和死亡风险降低49%，证实了D + T双靶治疗可为此类患者带来显著获益。

此外，Checkmate 238研究和Keynote 054研究证实，免疫疗法可以使Ⅲ～Ⅳ期黑色素瘤患者的无复发生存率得到改善。

总而言之，不同辅助治疗手段可以给中国黑色素瘤患者尤其是皮肤黑色素瘤患者带来获益。

双靶辅助治疗方案：长期获益显著，5年RFS率仍高达52%

陈静教授：对于ⅡB及以上的高危黑色素瘤患者，术后的复发风险较高。同时，BRAF突变相比BRAF野生型的患者，预后相对亦差。因此，此类患者更加需要接受辅助治疗。在BRAF抑制剂问世后，BRAF V600E突变患者的预后得到了显著改善。然而，单靶辅助治疗对于高复发风险的ⅢC患者尚未显示明显的临床获益。在今年3月，达拉非尼联合曲美替尼的双靶D + T方案在我国获批，主要用于Ⅲ期完全切除后BRAF V600突变的黑色素瘤患者的辅助治疗，该联合方案较好地解决了高危复发患者的问题。

D + T方案的获批主要是基于COMBI-AD研究。该研究为随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期研究，主要纳入的患者为18岁以上进行完全手术切除后的所有BRAF V600E或BRAF V600K突变的Ⅲ期皮肤黑色素瘤患者。研究的主要终点是无复发生存即RFS，次要终点为总生存（OS）以及无远处转移生存。根据本次ASCO所公布的最新结果显示，截至2019年10月8日，D + T方案中位随访时间为60个月，安慰剂组为59个月。在D + T方案组中，共有438例患者，其中100例出现复发；安慰剂组中，共有432例患者，其中262例出现复发，因此D + T方案组相比安慰剂组，可以显著降低患者49%的复发和死亡风险。在主要终点RFS中，D + T组尚未达到终点，而安慰剂组的中位RFS为16.6个月，两组均未达到无远处转移生存的次要终点。从长期随访结果观察，D + T方案组以及安慰剂组，4、5年的无复发生存率分别为55%、52%和48%、36%。另外，亚组分析显示，在所有亚组中，D + T方案均显示了RFS的获益。

因此，从今年ASCO所披露的5年分析结果可知，D + T双靶方案可以为BRAF V600突变的Ⅲ期黑色素瘤患者带来很好的生存获益。

我国黑色素瘤与国外的异同点以及我国黑色素瘤诊治困境

陈静教授：我国黑色素瘤与欧美相比存在着较大不同，主要包括：

其一，发现时的分期和预后不同，欧美人种，特别是白人，疾病发现时间较早，大多数在I期时即被发现，因此，欧美患者的5年OS率较高，达到90%以上；而我国患者的肢端黑色素瘤较多，部分为黏膜型，发病较为隐匿，很多患者在发现时已经为中晚期，所以，我国患者的总体OS率不足50%；

其二，基因突变不同，特别是BRAF突变不同，在西方患者中，BRAF突变率约为40%～60%，而我国患者的BRAF突变率仅为25%。国内目前并没有开展D + T方案用于黑色素瘤辅助治疗的研究，但是在晚期患者中，可以观察到中国人和西方人中BRAF突变的患者使用D + T方案的疗效相似。因此，D + T方案对于我国黑色素瘤患者的辅助治疗疗效值得期待，但也希望能在上市后收集到真实世界的研究数据；

其三，病理分型不同，西方的高加索人种主要以皮肤黑色素瘤为主，肿瘤突变负荷（TMB）较高，免疫治疗疗效较好，因此，在西方更加推崇免疫检查点抑制剂作为辅助治疗方案。我国的黑色素瘤患者，以肢端和黏膜多见，这两种病理类型的基因突变以结构变异和增多为主，TMB通常较低，因此，免疫治疗在我国黑色素瘤患者中的疗效有限。尤其对于肢端和黏膜人群的黑色素瘤辅助治疗经验，几乎没有国外经验可以借鉴。以上既是我国黑色素瘤和国外的不同点，亦是我国黑色素瘤治疗领域现在面临的困境。想要突破困境，就需要我国医生、患者一起进行更多的研究，获得我们中国患者确实可行的研究结果，让我国更多的黑色素瘤患者获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Nathan
排版编辑：肿瘤资讯-Vincent