2020年5月15日，“IO Breath一呼百应·全国呼吸肺癌论坛”在线上顺利召开，会议邀请到国内呼吸肺癌领域的知名专家，就肺癌免疫治疗临床实践热点进行了深入的交流。会议期间，【肿瘤资讯】有幸采访到上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授和东部战区总医院的宋勇教授，针对首个在国内上市的肿瘤免疫治疗药物——纳武利尤单抗的研究进展和临床实践，以及呼吸科在肺癌全程管理中发挥的作用进行了深入的探讨。
上海市领军人才、优秀学科带头人
上海市胸科医院呼吸内科主任
上海市胸部肿瘤研究所副所长
上海第二医科大学博士及博士后导师
上海市胸科医院药物临床研究机构主任
亚太医学免疫学会肿瘤分会主委
国务院特殊津贴
国家药监局（CFDA）审评专家
CSCO肿瘤血管靶向专业委员会主委
CSCO肿瘤NSCLC专业委员会副主委
中国抗癌协会全国肿瘤临床执行委员
中国抗癌协会肿瘤精准诊疗专委会副主委
中华医师学会呼吸分会常委
东部战区总医院呼吸与危重症医学科主任、肺癌中心主任、南京大学呼吸病学研究所所长
中央军委保健委员会会诊专家
南京大学、南方医科大学、第二军医大学、南京医科大学博士研究生导师
解放军医学会呼吸内科专业委员会副主任委员
中华医学会呼吸分会全国委员（中华医学会呼吸分会肺癌学组委员）
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
南京医学会呼吸分会主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
《Translational Lung Cancer Research》杂志、（PubMed、SCI收录)主编、《中华医学杂志》编委、《医学研究生学报》副主编等国内外学术期刊编委等
免疫治疗有望使晚期肺癌转化为慢性病，纳武利尤单抗为患者带来长期生存
免疫治疗开辟了晚期肺癌的全新治疗格局，为驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了显著的生存获益。CheckMate 017和CheckMate 057研究分别奠定了纳武利尤单抗在晚期鳞状NSCLC和非鳞NSCLC中的二线标准治疗地位。2019年世界肺癌大会（WCLC）上公布的CheckMate 017和CheckMate 057研究汇总的5年总生存（OS）数据显示[1]，在晚期NSCLC的二线治疗中，纳武利尤单抗组的5年OS率达到13.4%，5倍于多西他赛组的2.6%，且不论PD-L1表达状态如何，纳武利尤单抗将晚期NSCLC患者的5年生存率提升5倍。
对于纳武利尤单抗二线治疗晚期NSCLC的长生存数据，韩宝惠教授表示：“纳武利尤单抗的5年OS率比化疗提高了5倍多，这是巨大的进步，意味着免疫治疗使相当一部分肺癌转化为慢性病，这是免疫治疗最大的价值与意义。” 宋勇教授提到：“虽然从数字上看，仅有百分之十几，但相比化疗2.6%的5年OS率，这是极大的跨越，纳武利尤单抗使1/6的经治NSCLC患者存活超过5年。另外，CheckMate 017和CheckMate 057研究是前几年启动的临床研究，而基于当今的治疗背景，相信近期启动的临床研究的5年生存率将会更高。” 对于免疫治疗的长生存效应，韩教授认为：“长生存并不是每个患者都能实现，未来需要我们总结经验，挖掘长生存患者的生物学特征，如PD-L1表达水平、肿瘤突变负荷（TMB）状态、患者PS评分、肿瘤转移部位等，以期进一步扩大获益人群。”
CheckMate 078研究结果振奋人心，纳武利尤单抗在中国人群中同样获益显著
CheckMate 078研究是首个以中国患者为主的肿瘤免疫治疗Ⅲ期临床研究，基于CheckMate 078研究结果，2018年纳武利尤单抗在国内上市。2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，CheckMate 078研究的2年随访数据公布，与多西他赛单药相比，接受纳武利尤单抗治疗的患者表现出持续的OS获益，纳武利尤单抗与多西他赛组患者2年的OS率分别为28%和18%[2]。宋勇教授谈到：“CheckMate 078研究有三大重要意义，一是使纳武利尤单抗在中国获批上市，开启了中国肺癌免疫治疗新时代；二是纳武利尤单抗的2年OS率比化疗提高了10%，这意味着未来该研究的5年OS率将有可能取得更大的差异；另外，纳武利尤单抗是唯一在Ⅲ期研究中证实使无论PD-L1表达状态的中国患者获得2年以上长期生存的免疫检查点抑制剂。”
韩教授也充分肯定了CheckMate 078研究的重要性，并谈到：“CheckMate 078研究结果意味着除了以高加索人为主的国外研究，纳武利尤单抗在中国人群中也能重复出可喜的结果，预计CheckMate 078研究的3年生存率和5年生存率同样能取得很好的研究数据。”与此同时，韩教授还与我们分析了CheckMate 078在研究设计上的特点，“与国际上的CheckMate 017和CheckMate 057研究相比，CheckMate 078研究将EGFR突变阳性和ALK融合基因阳性的患者排除在外，将PD-L1作为预分层因素，以考量PD-L1的疗效预测作用。另外，不像帕博利珠单抗仅纳入PD-L1表达≥1%的患者，CheckMate 078研究将PD-L1不表达的患者也纳入其中。结果显示，即使是PD-L1不表达的患者也能从纳武利尤单抗的二线治疗中获益。”
推荐有条件的患者进行PD-L1检测，但是选择纳武利尤单抗无需根据PD-L1检测结果，给晚期二线NSCLC患者一次最佳长生存机会
当前对于PD-L1阴性/未知的国内晚期NSCLC患者，在二线治疗上应当如何选择治疗方案？事实上，不同免疫治疗药物用于PD-L1＜1%患者的效果不同。多项临床研究证实，对于晚期NSCLC二线治疗，纳武利尤单抗在PD-L1阴性/未检测患者的OS获益与整体人群相似。尤其是CheckMate 078研究前瞻性地将将PD-L1作为分层因素，研究结果也显示，在接受纳武利尤单抗治疗的所有亚组中均观察到OS获益，包括PD-L1表达≥1%（HR=0.71）或＜1%（HR=0.73）[3]。目前全球多个权威指南也推荐晚期NSCLC二线接受纳武利尤单抗时不需要对患者进行PD-L1检测。对此韩宝惠教授介绍道：“目前国内外有多个PD-1/PD-L1抑制剂已获批二线治疗晚期NSCLC的适应证，除了帕博利珠单抗外，其他药物均不要求必须进行PD-L1检测。当然，从临床医生的角度来说，我们推荐有条件的患者最好进行PD-L1检测，PD-L1高表达或TMB高的患者是免疫治疗的获益人群，临床医生会有强烈的意愿和信心使用PD-1/PD-L1抑制剂。但是，如果没有条件进行PD-L1检测而接受二线免疫治疗也是符合治疗规范的。”对于当前PD-L1检测存在的问题，韩教授提到：“正如过往EGFR或其他驱动基因检测，从混乱到达成共识需要一定的过程，包括质量控制、统一检测标准和检测试剂盒等，临床上我们还需要更多的病例和经验的积累。”
宋勇教授同样推荐有条件的患者应进行PD-L1检测，他谈到，“如今是免疫治疗时代，也是精准医学时代，免疫治疗同样需要精准。现在PD-L1检测技术已相对成熟，技术可及性较高，PD-L1检测能将免疫治疗有效人群筛选出来，提高特定人群的有效率，进一步改善患者总生存。”宋勇教授又补充道，“当然，全球指南推荐NSCLC二线接受纳武利尤单抗时不需要对患者进行PD-L1检测。对于一些没有检测平台的基层医院，或组织获取较为困难的患者，我并不反对直接选择接受相应的二线免疫治疗。”
联合治疗及精准治疗是未来免疫治疗的发展趋势
免疫治疗是未来肺癌治疗的大方向和趋势。韩教授认为：“过去，晚期肺癌的三大治疗武器包括化疗、靶向治疗、抗血管生成治疗，如今免疫治疗已成为最有前景的全新治疗策略。但是，免疫治疗方兴未艾，在国内的临床应用还不到5年，仍需积累大量的实践经验。免疫治疗始于二线单药治疗，并逐步应用到一线治疗，如今我们都在开展相关的探索与研究，预计未来几年将有更多一线联合治疗方案、二线联合治疗方案进入我们的视野，成为循证医学的依据，获得国家药品监督管理局批准并改变临床实践。”
宋勇教授补充道：“当前在国内上市的PD-1/PD-L1免疫治疗药物已有8种，虽然有部分药物并没有获批肺癌治疗适应证，但也充分体现了中国免疫治疗市场的繁荣。未来，肺癌免疫治疗路向何方？一是精准治疗，我们需要把真正有效的患者挑选出来，尤其是免疫单药治疗。PD-L1并不是唯一的免疫治疗生物标记物，将来很有可能通过多个生物标记物的组合来筛选患者。第二个方向是免疫联合治疗，既然单药治疗的有效率较低，目前生物标记物也不完善，我们可以考虑联合治疗，如化疗联合免疫治疗、抗血管生成治疗联合免疫治疗、双免疫联合治疗等。那么，到底什么样的组合是最好的？目前尚无定论，临床医生需要根据循证医学证据和患者的具体情况选择合适的联合治疗方案。例如PS评分较好、相对年轻的患者可以耐受含铂化疗联合免疫治疗，但是体力状态较差的高龄患者对化疗的耐受性则较差。因此，我们要做到精准的个体化治疗，打好免疫联合治疗这张牌。另外，第三方面，在肺癌的治疗中，化疗已走过了30-40年的历程，也存在着很多固有的缺点，我们期待“chemo-free”时代能尽快到来，而CheckMate 227研究的双免疫联合治疗给我们很好的提示与证据。除了CTLA-4联合PD-1/PD-L1之外，还有更多免疫联合治疗策略将给临床提供更好的选择。”
谈到驱动基因阳性晚期NSCLC的免疫治疗时，韩宝惠教授表示：“靶向治疗能为驱动基因阳性晚期NSCLC患者带来很好的生存获益，很多患者能长期带瘤生存，特别是对于ALK、ROS1这2个“钻石突变”。而靶向治疗耐药后，一部分患者还有应用免疫治疗的机会。当然，对于驱动基因阳性的患者，靶向治疗才是主角，免疫治疗更多的是配角，我们不能主次颠倒。即使靶向治疗耐药后，我们仍需根据患者基因突变状态、PD-L1表达水平、TMB状态来评估免疫治疗的获益情况。而且目前来看，驱动基因阳性患者从免疫治疗中取得获益并不会像驱动基因阴性患者那样显著。”
呼吸科在肺癌全程管理中发挥着举足轻重的作用
在肺癌的诊治和全程管理中，呼吸科均发挥着重要的作用。韩宝惠教授谈到：“在诊断方面，呼吸科医生具有先天的优势，多数呼吸科医生能熟练操作气管镜、经皮肺穿刺、肺活检、淋巴结穿刺等；在治疗方面，肿瘤科医生积累的经验非常丰富，但呼吸科医生也不断吸取新的治疗经验，例如免疫治疗，对于呼吸科、肿瘤科、放疗科的医生来说都是全新的领域，大家都需要不断学习循证医学的最新证据，了解免疫治疗的作用机制、毒副反应、超进展、假性进展、疗效及预后等。如今，免疫治疗除了PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂外，免疫双抗也即将问世，这些新的药物都需要临床医生不断学习和掌握最新的知识。另外，晚期肺癌已逐渐成为慢性病，长生存患者越来越多，需要临床医生进行合理管控。长生存患者往往会接受多线的治疗，在每一次方案转化时都需要临床医生进行精准的诊断，制定合理的个体化治疗方案，为患者延长总生存时间。”
关于呼吸科在肺癌诊治与全程管理中的重要性，宋勇教授也分享了其独到的见解：“首先，呼吸科的初诊肺癌患者较多，因此呼吸科承担了大部分早期/晚期肺癌的诊断，包括影像学评估、全身评估、病理诊断和分子诊断等。其次，近年来随着疾病谱的变化，呼吸科的肺癌患者比例已上升至60%-70%，这主要是由于发病率的升高及诊治水平的提高，如今各大跨国企业及协会均特别重视呼吸科医生的教育和培养，很多呼吸科医生的专业性越来越强，治疗水平也越来越高。第三，呼吸科医生擅长处理肺癌并发症，如感染、免疫治疗相关肺炎等，还包括危急状态的呼吸支持、气管插管、呼吸机应用等。另外，呼吸内科与其他专业的交流较密切，如胸外科、放疗科、肿瘤科等，很多医院的肺癌MDT均由呼吸科牵头，各学科间具有良好的合作关系，通过共同努力，以期攻克肺癌诊治难题。”
1.Wang J,Lu S,Zhou CC,et al.2-year follow-up from CheckMate 078：Nivolumab Versus Docetaxel in predominantly Chinese patient population with previously treated advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）[EB/OL].CSCO 2019.
2.Gettinger S,Borghaei H,Brahmer J,et al.Five-Year Outcomes From the Randomized,Phase 3 Trials CheckMate 017/057:Nivolumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC[EB/OL].WCLC 2019,abstract OA14.04.
3.Wu YL,Lu S,Cheng Y,et al.Nivolumab Versus Docetaxel in a Predominantly Chinese Patient Population With Previously Treated Advanced NSCLC:CheckMate 078 Randomized Phase Ⅲ Clinical Trial[J].J Thorac Oncol,2019,14(5):867-875.
OPD-OO-0681-200611-220611
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