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肠研说｜RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌患者的维持治疗：西妥昔单抗联合伊立替康的单中心探索

2020年06月02日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于RAS和BRAF野生型转移性结直肠癌（mCRC）患者，西妥昔单抗联合化疗是标准的一线治疗方案。多数患者在治疗9～12周期后病情可达到稳定，此时换用维持治疗，可在巩固疗效的同时减少毒副作用。在单中心探索性研究中，我们探索使用西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗有效后，沿用西妥昔单抗联合伊立替康维持并逐渐过渡到西妥昔单抗单药维持治疗，结果显示西妥昔单抗为主的维持治疗可有效延长无治疗失败生存时间且安全性、耐受性良好，并且在西妥昔单抗单药维持进展后经再引入一线联合治疗方案可使患者再次获益。

研究设计

这项单中心、前瞻性研究纳入未经治疗mCRC RAS和BRAF野生型（RBWT）患者。患者年龄在18～71 岁，ECOG评分0～2分，预期生存时间超过3个月，根据RECIST评价标准至少有一个可测量病灶。

在接受西妥昔单抗联合FOLFIRI一线治疗（9～12个周期）且至少疾病稳定的患者，进入观察组（停止治疗）或者维持治疗1阶段（西妥昔单抗，500 mg/m²；伊立替康，180 mg/m²；每两周重复），在6～12个周期的维持治疗1阶段后，患者进入维持治疗2阶段（仅西妥昔单抗，500 mg/m²，每两周）。若患者在维持治疗2阶段发生疾病进展，则再引入西妥昔单抗联合FOLFIRI 治疗。

每3个周期进行肿瘤系统性评估。在维持治疗2阶段的肿瘤进展不视为疾病进展（PD），将再引入或维持1阶段出现的疾病进展视为治疗失败。

研究主要终点为无失败生存期 (FFS)，包括维持阶段1 FFS（FFS1）和维持阶段2 FFS（FFS2）。次要终点包括疾病控制率 (DCR)、客观缓解率 (ORR) 和维持阶段1无进展生存期(PFS1)，维持阶段2 PFS（PFS2），同时评估安全性。

使用SPSS 20.0进行统计分析，采用描述性统计分析总结患者基线特征。中位生存时间使用Kaplan-Meier评估。使用 Cox 回归确定风险比 (HR) 和95%置信区间 (CI)，使用Log-rank法计算P值。P＜0.05为差异有统计学意义。

研究结果

自2015年1月1日至2018年1月1日共入组79例患者，随访至2019年6月。72例完成9～12周期的西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗，DCR为91.1%。44例进入维持治疗1阶段：mPFS1为 6.1月，95%CI：6.0-6.2；DCR 56.8%；ORR 22.7%。其中21例患者进入维持治疗2阶段，mPFS2 8.7月，95%CI 3.3–14.1；DCR 28.6%；ORR 4.8%。维持阶段患者中位FFS (mFFS) 显著长于观察组，12.7 vs. 3.0月，风险比 (HR)：0.202，95%CI 0.111–0.369，P＜0.001。维持治疗组和观察组整体FFS分别为19.0和9.3月，HR：0.211，95%CI 0.117–0.380，P＜0.001。

维持治疗1阶段观察到的主要不良事件为痤疮样皮疹 (80%)，白细胞减少 (26.6%)，粘膜炎 (16.6%) 和肝肾功能损害 (13.3%)。在维持治疗2阶段中，痤疮样皮疹 (33.3%)、粘膜炎 (11.1%) 和无力 (16.6%) 是经常报告的不良事件。在维持治疗1阶段和维持治疗2阶段中均未观察到严重不良事件。

研究结论

未经治疗的初始不可切除RAS和BRAF野生型mCRC患者一线接受FOLFIRI联合西妥昔单抗治疗后，以西妥昔单抗为基础的维持治疗显著改善了患者FFS，且安全性可控，耐受性良好。在西妥昔单抗维持治疗进展后，重新再引入西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗可能是患者的一种潜在治疗选择。

专家点评

林小燕主任

福建医科大学附属协和医院肿瘤内科主任
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀会（CAHPC）副主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会化疗组委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息专业委员会委员

福建省恶性肿瘤化疗质控委员会副主任
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员

福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员

福建省抗癌协会肺癌专业委员会常委

CSCO大肠癌专业委员会委员

CSCO肿瘤支持与康复治疗委员会常委
CSCO中西医结合专业委员会常委

结直肠癌的维持治疗是目前mCRC治疗的一种有效模式，可降低治疗期间不良反应的频率和严重程度，改善生活质量，在维持一线治疗疗效下降低治疗成本。尽管近些年的数据表明维持治疗在不同类型的癌症治疗中发挥关键作用，但是在RAS野生型mCRC中抗EGFR单抗维持治疗数据有限。不可切除mCRC患者的治疗目标是最大程度延长OS并改善生活质量。因此，在经过一段时间有效、标准的一线治疗（西妥昔单抗加 FOLFIRI）后给予西妥昔单抗维持治疗是一种潜在的有前景的治疗策略，但最佳维持治疗方案仍有待进一步探索。

本研究旨在探索初治且不可手术切除的mCRC RBWT患者的最佳治疗策略。研究结果显示西妥昔单抗为主的维持治疗有效并且毒副作用可耐受。与观察组相比，维持治疗组可显著提高患者FFS。本研究亮点在于，我们的研究包括两阶段的维持治疗：

1. 一线治疗后，维持1阶段给予西妥昔单抗+伊立替康，因与西妥昔单抗单药治疗相比，西妥昔单抗+伊立替康联合治疗已被证实可改善患者的无进展生存期，提高缓解率。该策略确保一线治疗的有效性不会随着化疗药物的减少而迅速下降。

2. 在6～12个周期的维持治疗1阶段后，疗效评价达到疾病稳定（SD）及以上的患者进入西妥昔单抗单药维持治疗2阶段，这一策略与COIN-B研究中给予的维持治疗方案相似。研究结果提示，先行维持治疗1阶段巩固一段时间后，再进行维持治疗2阶段，西妥昔单抗单药治疗可能有效。

3. 在该研究中，我们还探讨了在维持治疗2 阶段后疾病进展后重新引入西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗的疗效。共有9例患者重新接受西妥昔单抗联合FOLFIRI治疗，DCR率为33.3%，ORR为11.1%。

研究安全性结果与既往西妥昔单抗维持研究（MACRO2，COIN-B）类似，在两种维持治疗阶段中均未观察到任何严重不良事件，耐受性良好。

然而，这项研究也有一些局限性。首先，治疗期间缺乏对RAS状态变化的动态监测，特别是在疾病进展时和西妥昔单抗再引入前，无法进一步分析西妥昔单抗再引入治疗的有效性和RAS状态的关联性。其次，对维持治疗阶段1中的治疗周期数量缺乏严格限制，这在很大程度上受到患者个人因素的影响。最后，样本量不足限制了亚组分析，无法进一步探索最佳人群的维持治疗。这些研究的局限性需要在未来的研究去探索。

参考文献

Jiang, T., Chen, H., Zheng, J. et al. Cetuximab Maintenance Therapy in Patients with Unresectable Wild-Type RAS and BRAF Metastatic Colorectal Cancer: A Single-Institute Prospective Study. Adv Ther (2020). https://doi.org/10.1007/s12325-020-01360-8

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：肿瘤资讯-Hannah