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【2021 ASCO-GI】林榕波教授点评：西妥昔单抗维持治疗对比观察治疗RAS野生型转移性结直肠癌

2021年02月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠道肿瘤领域世界顶级学术盛会——2021美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）虚拟会议于当地时间1月15～17日如期举行，期间多项重磅消化道肿瘤研究在会议中亮相。为更好地传递最新进展，福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读系列文章，由福建省肿瘤医院的林榕波教授就ASCO-GI会议中公布的重要研究进行深度点评与解析。

本次与大家分享的是随机II期PRODIGE 28 – UCGI27 – TIME UNICANCER的研究结果（Rapid 15）。

赵珅

医学博士

福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会委员
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专家委员会委员
福建省医学会科学普及分会青年委员会委员
福建省肿瘤内科学会青年委员会委员
福建省转化医学实验室主要成员

研究背景

对于不可切除、转移性结直肠癌（mCRC）患者在一线双药化疗±贝伐珠单抗治疗后疾病控制后，与观察相比，氟尿嘧啶±贝伐珠单抗可显著改善无进展生存（PFS），但无总生存（OS）的显著改善。尽管抗EGFR抗体单药治疗在RAS野生型mCRC显示出抗肿瘤活性，但少有研究探索抗EGFR单药在无化疗间隔的维持治疗作用。

研究方法

这是一项多中心、非比较、随机II期临床研究。患者入组标准为：1）不可切除的RAS野生型mCRC；2）既往接受过1线治疗；3）≥18岁；4）PS评分 0~2分。不可切除mCRC在接受FOLFIRI+西妥昔单抗（q2w）4个月治疗后若疾病可控，则按照1:1随机分为A组（西妥昔单抗组）或B组（观察组），直至疾病进展/不可耐受的毒性/死亡。分层因素包括肿瘤反应、研究中心、基线Köhne评分、和血小板计数。在CFI期间若出现肿瘤进展，将重新进入FOLFIRI+西妥昔单抗治疗8个周期。每8周进行疗效评估。研究设计详见图1。

图1. 研究设计

主要终点为开始维持治疗后的6个月无进展率（PFR）及全因死亡率。次要终点为总缓解率（ORR）、至治疗失败时间（TTF）、PFS、总生存（OS）、安全性等。

研究结果

2014年1月~2019年4月，在35个医学中心共纳入214例患者，最终入组139例并随机分配（A组，67例；B组，72例），患者基线特征详见表1。

表1. 患者基线特征

中位随访时间为30个月。A组和B组维持治疗开始后的6个月PFR分别为34.3%和6.9%，A组和B组随机开始后6个月的PFS率分别为41.2%和13.1%，中位PFS分别为5.3个月和2.0个月。安全性上，任何级别的治疗相关毒性在A组都更为常见，详见表2。

表2. 毒性反应事件

研究结论

本研究中，西妥昔单抗维持治疗组未达到主要终点。但是，有临床意义的PFS差异在两组间的置信区间没有任何重叠且临床应用安全。因此，包含抗EGFR单抗的维持治疗方案有待进一步优化且需临床试验来验证。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

在转移性结直肠癌患者中，一线两药化疗联合贝伐单抗之后氟尿嘧啶类药物单药联合贝伐单抗作为维持治疗已经被很好的研究，但是西妥昔单抗作为维持治疗一直没有很好被研究，而这确确实实又是临床经常需要回答的问题。本研究招募RAS野生型不可切除的转移性结直肠癌患者，接受FOLFIRI加西妥昔单抗的八个周期诱导治疗。完成诱导治疗并且疾病控制的患者被随机分配到西妥昔单抗单药维持治疗或观察直至疾病进展。疾病进展后再诱导八个周期，然后再进行维持治疗。本研究主要终点是维持治疗开始后六个月的无进展率。本次介绍的是第一个维持治疗期间的无进展生存期，西妥昔单抗组为5.3个月，观察组为2个月。虽然基于假设，研究未达到主要研究目的，但是西妥昔单抗维持治疗提供了有临床意义的无进展生存差异。因此，研究者提出值得进一步随机研究来确定抗EGFR单抗最佳维持治疗方案。

但是我更关心是在维持治疗进展后，再引入治疗的疗效。因为大家知道，与抗VEGF单抗导致血管正常化和改善肿瘤微环境不同，抗EGFR单抗是一种压力性治疗，肿瘤在抗EGFR单抗长期作用下会出现对抗EGFR单抗耐药。因此，在诱导治疗还没有耐药的情况下，西妥昔单抗维持治疗可以延长第一个维持治疗期间的无进展生存时间很容易理解。但是对再引入的疗效则存在很大的考验。此外，在贝伐单抗维持治疗中，一直没有让人信服的总生存时间的延长，西妥昔单抗是否也存在同样的问题，加之西妥昔单抗皮疹问题也是作为维持治疗的一个争议话题。

同时本研究设计还有很多问题值得思考，比如VALENTINO研究提示抗EGFR单抗和氟尿嘧啶联合维持治疗优于单用，左右半部位的影响，PRESSING panel的影响（HER2扩增/激活突变、 MET扩增、NTRK / ROS1 / ALK / RET重排、PIK3CA外显子20突变、PTEN失活突变和AKT1突变）。另外，有研究提示长期抗EGFR单抗治疗还可能导致促血管通路的激活，也许存在抗VEGF单抗维持治疗更有效的可能。

参考文献

Valerie Boige,Gustave Roussy,Villejuif,et al. Maintenance treatment with cetuximab versus observation in RAS wildtype metastatic colorectal cancer:Results of the randomized phase II PRODIGE 28-time UNICANCER study. 2021 ASCO GI,Abs 15.

责任编辑：肿瘤资讯-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-Yoly

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