本期关键词：非小细胞肺癌、MET exon14、基因组、ROS1、Ceritinib
1、非小细胞肺癌MET14外显子突变与高龄和不同肿瘤分期阶段依赖性MET基因组扩增和c-MET过表达相关的解读[1]
MET Exon 14 Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression.
Mark M, et al. （通讯作者： Mark M. Awad.） Journal of clinical oncology IF= 18.234
携带MET exon14外显子及其侧翼内含子序列突变的非小细胞肺癌(NSCLC)可能对c-MET抑制剂有反应。该研究探索了携带exon14突变患者的临床、病理和基因组特征。从NGS数据，蛋白表达，转录本表达层面说明拥有MET exon14突变的整体特征。
研究分析了6376例癌症患者的二代测序结果，并从中寻找那些携带有MET exon14突变的病例。将携带MET exon14突变的NSCLC患者的临床特点与含有KRAS和EGFR激活突变的NSCLC患者进行对比。鉴定那些同时出现基因突变和拷贝数改变的病例。当有充足的病理组织时，利用免疫组化和RT-PCR检测MET exon14的跳跃突变。
在998名非鳞NSCLC患者中检测到28例（3.0%）MET exon14突变的患者。该研究中涉及多个癌种，但只在非鳞NSCLC中发现MET exon14突变，其他类型癌肿患者中均未发现。携带MET exon14的NSCLC患者的年龄(中位年龄，72.5岁)明显大于EGFR突变患者的年龄(中位年龄，61岁；P＜0.001)以及KRAS突变型NSCLC患者(中位年龄65岁；P＜0.001)。MET exon14突变的患者，68%是女性，36%是从不吸烟的人。（表1）
表1. 与EGFR或KRAS突变相比，携带MET外显子14突变的肺癌患者的临床特征
图1展示了跟MET exon14号外显子相关的MET突变位点和侧翼的内含子。在28例MET exon14号外显子发生突变的患者中，17例（61%）患者发生了2bp~193bp的基因序列缺失突变，11例（39%）患者发生了点突变。在这17例缺失突变的患者中，4例患者完全缺失13号内含子且13号内含子的结合位点并没有被破坏，6例患者含有重叠的13号内含子的拼接受体位点，2例发生在14号外显子内部（1例在阅读框内，1例在阅读框外），5例位于14号内含子的供体位点。11例点突变患者中，1例是Cbl结合位点Y1003C的点突变，7例患者的14号内含子供体位点被破坏，3例发生在14号外显子的最后一个核苷酸上（c.3028G.A）；后3例患者中的1例患者也在5号内含子上发生了意义不明确的剪接受体突变。
其中26名患者有足够的组织做IHC检测，c-MET的表达水平从高（H Score 300）到低（H Score<50）都有。对比与早中期有MET exon14突变的NSCLC患者和没有MET exon14突变的晚期NSCLC患者，Ⅳ期MET exon14突变NSCLC患者更有可能同时发生MET基因扩增。MET exon14 突变可与MET、MDM2扩增相重叠（图2）。
图1.MET 14号外显子突变位点
图2.MET表达水平
28位病人中只有24位有足够的RNA用于做转录本分析。24位中发现23位有MET exon14跳跃。28号病人没有发现MET exon14跳跃，但是其在Cbl结合位点处有一个突变Y1003C，没有发现MET扩增，但c-MET表达量很高（H SCORE 300）。在4名未携带MET exon14突变的对照组患者中，未发现exon14跳跃（图3）。
图3.MET转录本水平分析
点评嘉宾：张绪超 教授
广东省肺癌研究所所长、中心实验室主任
华南理工大学第一临床学院肿瘤中心研究员
2018广东省杰出青年医学人才
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事
CSCO肿瘤生物标志物专家委员会秘书
广东省转化医学会肿瘤学分会主任委员
广东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会分子诊断委员会副主任委员
广东省药理学会肿瘤药理专业委员会副主任委员
MET exon14突变代表了临床上独特的NSCLC分子亚型。对比ALK、ROS1融合，及KARS、EGFR、BRAF突变，MET exon14突变的患者年龄一般更大，这项研究中患者的中位年龄为72.5岁。并且研究纳入多个癌种患者，只在NSCLC中发现MET exon14变异。此外，Ⅳ期MET exon14突变的NSCLC患者比ⅠA~ⅢB期患者更有可能伴随着MET扩增和c-MET蛋白高表达。此文已将MET exon14突变作为预测MET抑制治疗是否获益的生物标志物。但是MET扩增是否只发生于MET exon14突变患者，或是在没有MET exon14突变的情况下MET扩增能够独立地反应MET抑制剂的临床效果，目前仍不明确。
在过去的十年中，NSCLC中靶基因改变的发现已经彻底改变了EGFR、ALK和ROS1等驱动基因阳性患者的治疗方法。MET被认为是继EGFR、ALK、ROS1之后又一重要的NSCLC分子亚型和治疗靶点，已经有一些c-MET抑制剂进入临床使用，MET基因组改变的前瞻性识别可能有助于指导肺癌患者的治疗向更有效的基因型定向治疗。MET信号通路与其他信号通路间存在交互作用，纵观NSCLC靶向治疗历史，很多研究人员在NSCLC患者临床试验中选择联合使用MET抑制剂和EGFR抑制剂，部分原因是MET和EGFR在驱动基因中具有协同作用，特别是在接受靶向治疗耐药后的EGFR阳性患者中。技术上的进步与合适的患者群选择，焕发了针对肺癌伴MET exon14突变和/或MET扩增这一原发驱动基因靶向治疗的研究。而对合并有MET基因改变的EGFR突变的患者，联合使用MET和EGFR抑制剂的方法仍在尝试中。正在进行的以及未来的药物开发计划将强烈关注于分子改进工程，有可能在这个舞台上取得成功。
2、塞瑞替尼用于ROS1阳性NSCLC患者的开放性标签、多中心Ⅱ期研究[2]
Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement.
Lim SM, et al. （通讯作者： Byoung Chul Cho.） Journal of clinical oncology IF= 18.234
ROS1重排是NSCLC的一个独特的分子亚群,占所有NSCLC病例的2%左右。为了明确塞瑞替尼治疗ROS1重排NSCLC患者的疗效和安全性，该项研究入组32例ROS1重排阳性的晚期NSCLC患者，给予塞瑞替尼750mg(每日一次)。主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要终点为疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和毒副作用。
2013年6月7日至2016年2月1日，共有404例患者接受了ROS1筛查，其中32例符合入组条件。除2例患者外，其他患者均未使用过克唑替尼。中位随访14.0个月，18例(56%)患者中断了治疗。28例患者可经独立的影像中心评价疗效。该研究显示，整体患者ORR为62%(95%CI 45%~77%)，其中1例完全缓解，19例部分缓解，DoR为21.0个月(95%CI 17~25个月)，DCR为81%(95%CI 65%~91%)。在28例可评估的克唑替尼未治患者中，塞瑞替尼的ORR为67％（表2），中位PFS为19.3个月（图4）。塞瑞替尼的安全性数据与以前的研究报道相似，主要表现为胃肠道毒性。最常见的不良反应(主要为1~2级)为腹泻(78%)、恶心(59%)和厌食(56%)（表3）。
表2 独立审查委员会评估的ORR、DCR
图4 无进展生存曲线
在ROS1阳性的NSCLC患者中，塞瑞替尼表现出强力的、有临床意义的ORR、DoR和PFS疗效终点，对于脑转移患者也显示出疗效，安全性与前一致。
表3 常见的不良反应(主要为1~2级）
点评嘉宾：陈丽昆 教授
中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科
广东省胸部肿瘤防治研究会脑转移专业委员会主任委员
中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会脑转移瘤学组副组长
中国医药教育协会肿瘤转移专委会副主任委员
广东省医师协会肿瘤内科医师分会副主任委员
广东省女子医师协会肺癌专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会靶向治疗专业委员会常委
CSWOG肺癌专业委员会常委
广东省临床医学学会精准医疗专业委员会常委
广东省转化医学学会肿瘤学分会常委
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
广东省健康管理学会肿瘤学专业委员会委员
广东省医学会肿瘤学专业委员会委员
NSCLC患者和细胞株中存在ROS1融合于2007年首次被发现，ROS1阳性是NSCLC的独特亚型。ROS1和ALK这两个RTK在激酶结构域中具有49%的氨基酸序列同源性，在三磷酸腺苷（ATP）结合位点具有77%的同源性，为ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对抗ROS1的活性提供了结构基础。塞瑞替尼是一种有效的第二代ALK抑制剂，在临床前研究中表现出与克唑替尼相当的抗ROS1活性。从药物特征来看，克唑替尼与塞瑞替尼均具有包含ALK及ROS1在内的多靶点活性，阿来替尼主要是针对ALK靶点。
在2020年第一版NCCN指南中，NCCN专家组推荐将克唑替尼和塞瑞替尼（均为2A类）作为存在ROS1重排患者的一线治疗；考虑到塞瑞替尼 750mg的耐受性，专家组投票认为克唑替尼是首选药物，因为克唑替尼与塞瑞替尼相比耐受性更好。ASCEND-8研究结果显示，塞瑞替尼450mg随餐服用与750mg空腹服用相比，稳态血药浓度相当，药物减量与间断频率更低，相对剂量强度更高。更为重要的是，塞瑞替尼450mg随餐服用，显著减少胃肠（GI）不良反应，提高患者依从性，患者获益有增加的趋势。本研究中，采用了750mg治疗，一线ROS1阳性患者塞瑞替尼的ORR达到67％，中位PFS为19.3个月。基于ASCEND-8研究结果塞瑞替尼450mg减量增效更安全，ROS1阳性的NSCLC患者塞瑞替尼450mg取得更优的生存获益值得期待。
3、非小细胞肺癌中的MAP2K1基因突变和靶向突变共存[3]
Co-occurrence of targetable mutations in Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients harboring MAP2K1 mutations.
Scheffler M, et al. （通讯作者：Wolf J.）Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) IF= 4.599
MAP2K1突变在NSCLC中很少见，被认为与已知的驱动基因突变是互斥的。MEK1通路的激活被认为是靶向耐药的关键，MAP2K1 K57N突变可能与临床前模型中的靶向耐药有关。这项研究通过分子复合方法检测MAP2K1突变和其他已知驱动基因共突变的情况。
在2012年至2018年间，研究者通过两个二代测序（NGS）panel常规分析了14512名NSCLC患者。在亚组患者中，进行了荧光原位杂交检测重排或扩增。在一部分患者中评估了临床数据和共突变情况，并比较了不同形式全身治疗的治疗结果。研究发现66名（0.5％）MAP2K1突变的患者，包括腺癌（n=62）和鳞状细胞癌（n=4）。MAP2K1突变的存在与吸烟有关，而且易位比倒位更常见。K57N是最常见的MAP2K1突变（n=25）。在57名患者中发现了其他突变（86.4％）。33例患者检测到TP53基因突变，其次为KEAP1基因突变，占28.1%。24名患者（36.4%）要么有MAP2K1基因突变，要么有一种共同发生的被认为是可靶向治疗的突变，包括EGFR突变、BRAFV600E突变和ROS1重排。结果分析显示培美曲塞治疗有获益趋势。作者的分析表明，MAP2K1突变的NSCLC患者可能常合并潜在的可靶向治疗的突变。这些突变为相关亚型出现耐药提供了依据并提示了潜在的治疗机会。对该罕见型NSCLC亚组进行进一步分析有一定的临床价值。PMID：32361034
4、RET重排非小细胞肺癌患者的遗传和免疫特征与临床结局的关系：一项回顾性多中心研究[4]
Association of genetic and immuno-characteristics with clinical outcomes in patients with RET-rearranged non-small cell lung cancer: a retrospective multicenter study.
Lu C. （通讯作者：Yang JJ.）Journal of hematology & oncology IF= 8.731
RET基因是一个在转染过程中发生重排的原癌基因。在RET重排的NSCLC中，分子特征及其对预后的影响尚未得到很好的阐明，且目前还没有研究对其主要治疗方法的有效性进行过比较。作者通过对RET重排的NSCLC患者的共突变、肿瘤突变负担（TMB）、PD-L1表达、T细胞受体库进行分析，并就化疗、免疫治疗ICIs和多激酶抑制剂（MKI）不同治疗方法进行了临床结果的比较。研究发现在129例RET重排NSCLC患者中，有41.1％（53/129）的NGS结果显示发生了共突变，其中TP53共突变出现频率最高（20/53，37.7％）。TP53共突变的患者（n=15）比没有TP53突变的患者的生存期更短（n=30；中位时间18.4个月[95％CI，8.6-39.1] vs 24.8个月[95％CI，11.7-52.8]；P<0.05）。外周血TCR多样性低（n=5）的患者比多样性高的患者生存期更长（n=6；中位时间18.4个月[95％CI，16.9-19.9] vs 4.8个月[95％CI，4.5-5.3]；P=0.035）。未观察到PD-L1表达或TMB水平与OS有关。在化疗、ICI和MKI之间，中位PFS无显著差异（分别为3.5个月，2.5个月和3.8个月）。对于接受ICI治疗的患者，DCR为60％（6/10），ORR为20％（2/10）。
综上，RET重排肺癌在伴随基因改变方面可能具异质性。TP53共突变或外周血TCR高度多样性的患者OS相对较短，传统系统性治疗效果欠佳。PMID：32295619
5、帕博利珠单抗用于非小细胞肺癌脑转移患者：一项非随机、开放的2期试验的长期结果和生物标志物分析[5]
Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomised, open-label, phase 2 trial.
Goldberg SB, et al. （通讯作者：Kluger HM.）The Lancet. Oncology IF= 35.386
这是一项来自美国耶鲁大学癌症中心的开放性、Ⅱ期临床研究。作者在脑转移的NSCLC与黑色素瘤初治患者中进行了帕博利珠单抗的Ⅱ期试验，旨在确定其在中枢神经系统中PD-1抑制剂的活性。研究纳入脑部至少有一处大小为5~20mm转移灶Ⅳ期NSCLC成人患者、既往未接受过治疗或未接受过放射治疗、没有神经系统症状、不需使用皮质类固醇，并且ECOG PS＜2分。每2周一次静脉给予10mg/kg的帕博利珠单抗治疗。患者分为两组：1组为PD-L1≥1％的患者，2组为PD-L1＜1％或无法评估的患者。主要研究终点是颅内ORR，对所有接受治疗患者的疗效和安全性进行分析。
在2014年3月31日至2018年5月21日之间，研究共纳入了42例患者。中位随访时间为8.3个月（IQR 4.5-26.2）。组1的37例患者中有11例（29.7％[95％CI 15.9-47.0]）达到部分缓解（PR），组2中没有患者达到缓解。与治疗相关的3~4级不良事件包括2例肺炎，结肠炎、肾上腺功能不全、高血糖症和低钾血症的各有1例。在42例患者中有6例（14％）发生了与治疗相关的严重不良事件，包括肺炎（n=2）、急性肾 损伤、结肠炎、低血钾症和肾上腺功能不全（各1例）。没有发生与治疗有关的死亡。帕博利珠单抗对PD-L1≥1％的NSCLC脑转移有效，在某些未经治疗的脑转移患者中是安全的。有必要对NSCLC伴CNS疾病的患者进行免疫治疗方面的进一步研究。PMID：32251621
6、COVID-19全球大流行期间局晚期NSCLC的多学科管理方案的替代方案[6]
Alternative Multidisciplinary Management Options for Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer During the COVID-19 Global Pandemic
Kumar S, et al. （通讯作者：Moghanaki D.）Journal of thoracic oncology IF= 12.46
COVID-19大流行目前正在加速。局部晚期非小细胞肺癌（LA-NSCLC）患者可能需要在资源有限且感染率高的地方进行治疗。LA-NSCLC患者通常合并其他疾病，增加了COVID-19导致严重发病和死亡的风险。通过治疗LA-NSCLC，严重发病和死亡的风险可能进一步增加。尽管指导性数据很少，本研究提出了一个胸部肿瘤多学科（放射肿瘤学、医学肿瘤学、亚肿瘤学）的专家共识意见，即在疫情期间治疗LA-NSCLC的替代策略。这些方法的最终目标是减少到医疗机构就诊的次数，降低SARS-CoV-2暴露的风险，减轻肺癌治疗的免疫促进作用，并提供有效的肿瘤治疗。如果手术资源有限或围手术期护理风险高，可采用明确的非手术治疗。非手术治疗包括化疗、化学免疫治疗和放射治疗，在免疫治疗有效的时代，放射治疗的顺序不一定会影响长期结果。可以基于患者因素和临床资源安排治疗顺序。无论何时在没有同步化疗的情况下进行放射治疗，大分割的计划都是合适的。对于确诊为COVID-19的患者，通常在病毒检测结果为阴性且症状消失之前，可以不进行抗癌治疗。作者最后指出在COVID-19大流行期间，接受LA-NSCLC治疗的患者发生严重治疗相关发病率和死亡率的风险显著升高。尽快采用替代治疗策略或可挽救生命，且应通过与多学科癌症团队的沟通来实施。PMID：32360578
[1] Mark M. Awad, et al. MET Exon 14 Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer Are Associated With Advanced Age and Stage-Dependent MET Genomic Amplification and c-Met Overexpression. Journal of Clinical Oncology. 2016 MAR: 34 (3):721-728.doi: 10.1200/JCO. 2015.63.4600
[2] Lim, et al. Open-Label, Multicenter, Phase II Study of Ceritinib in Patients With Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring ROS1 Rearrangement. Journal of Clinical Oncology. 2017 AUG: 35(23):2613-2618. DOI: 10.1200/JCO.2016.71.3701
[3] Scheffler M, et al. Co-occurrence of targetable mutations in Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients harboring MAP2K1 mutations. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands) 2020 April. DOI: 10.1016/j.lungcan.2020.04.020
[4] Lu C，et al. Association of genetic and immuno-characteristics with clinical outcomes in patients with RET-rearranged non-small cell lung cancer: a retrospective multicenter study. Journal of hematology & oncology. 2020 APR. DOI: 10.1186/s13045-020-00866-6
[5] Goldberg SB, et al. Pembrolizumab for management of patients with NSCLC and brain metastases: long-term results and biomarker analysis from a non-randomised, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2020 May 21(5) :655-663. Doi: 10.1016/S1470-2045(20)30111-X
[6] Kumar S, et al. Alternative Multidisciplinary Management Options for Locally Advanced Non-Small Cell Lung Cancer During the COVID-19 Global Pandemic. Journal of thoracic oncology. Available online 28 April 2020 online 28 April 2020. Doi:10.1016/j.jtho.2020.04.016
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