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【2020 ASCO中国之声】毕锋教授谈多纳非尼与索拉非尼肝癌一线治疗之争锋

2020年05月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年5月29日，肿瘤界年度盛会——美国临床肿瘤学会（ASCO）年会大幕开启，受新冠疫情影响，本届年会以线上形式举办。中国有多项研究跻身口头报告之列，其中，一项多纳非尼与索拉非尼头对头比较一线治疗肝细胞癌的Ⅱ/Ⅲ期研究引起国内外专家的关注，该研究由四川大学华西医院的毕锋教授在大会做口头报告。【肿瘤资讯】特设【ASCO中国之声】专栏，第一时间采访了毕锋教授，请毕教授剖析该研究的成果和价值。

毕锋

教授

四川大学华西医院肿瘤科(腹部)主任
信号转导及分子靶向治疗研究室主任
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会主任委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会副理事长
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专委会副主任委员
中国抗癌协会整合肿瘤分会常委、生物治疗专委会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、CSCO胃癌、肝癌、胰腺癌、肾癌、NET专家委员会委员
《肿瘤分子靶向治疗时讯》主编
国家杰出青年科学基金获得者
国家自然科学基金重大项目、科技部重大专项评审专家
国家科技进步奖评审专家

通过药物改构提高疗效、降低毒性，是肝癌靶向治疗的新思路

毕锋教授： 肝癌在我国是一个大的癌种。我国每年新发肝癌病例接近50万，死亡42万，占全球肝癌发病和死亡病例的一半以上。肝癌目前的治疗以外科手术为主，但外科手术的治疗效果不佳，往往在术后一两年复发，不是肝内转移就是肝外转移。所以单纯以手术治疗显然不够。肿瘤的治疗当中，我们都在梦想着通过一个分子的阻断或者几个分子阻断，通过一片药或者几片药的治疗能够让肿瘤消失，这是我们几代人的梦想，而这就是这些年来兴起的肿瘤分子靶向治疗。当然，近些年来肝癌又有了以PD1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗。免疫治疗虽然效果还可以，但是仅仅有百分之十几的人群可以获益，而这部分人群我们根本没有办法在治疗前甄别出来，因此还有80%到90%的肝癌患者依然不能从免疫治疗中获益。无论是小分子靶向治疗还是免疫治疗，都不能靠单打独斗把肝癌彻底治愈，或者让患者的获益最大化，所以联合治疗就成为一种重要的手段。现在肝癌的一线标准治疗是索拉非尼为代表的小分子靶向药。这个药物的疗效相对有限，副作用比较大，部分患者难以耐受。所以如何进一步改善新药的疗效，降低毒副作用，是肿瘤医生面临的重大问题。肝癌的治疗之所以复杂，原因之一在于它不像肺癌一样有明确的驱动基因，而我们曾经尝试过很多针对特定分子的治疗，比如说cMET分子，它是肝细胞生长因子受体，我们寄希望于这个分子，用单独的抗cMET的小分子抑制剂或者单克隆抗体甚至联合使用都没有在肝癌中获得好的效果。那么在索拉非尼的基础上通过改构进一步提高疗效、降低毒副作用，是肝癌治疗的一个新思路。

多纳非尼研究的成功，实现了肝癌治疗领域的重要突破

毕锋教授：泽璟公司的多纳非尼在这方面做了很好的尝试，它将索拉非尼的一个甲基用氘来代替，使得药物的稳定性明显提高，在血液中的曝露量提高，代谢减慢，代谢产物明显降低，从理论上来讲，有可能提高疗效、降低毒副作用。事实是否如此呢？我们通过Ⅰ期的爬坡试验，发现这个药物有一定效果，特别是毒副作用可防可控。因此我们进一步扩大了Ⅰ期的样本量，进入到ⅠB期，纳入100多例患者，分为两个剂量组进行了探索，发现该药只用索拉非尼一半的剂量就能达到相似的效果，并且毒副作用更小。由此我们大胆设计了Ⅲ期的临床研究，和秦叔逵教授一起牵头完成了这个试验，这个研究得到全国近40家肿瘤中心的大力支持。总共筛选了1000多例患者，最终入组668例，都是不能手术的或转移性肝癌患者，大多为巴塞罗那分期C期，大多伴有门脉癌栓，90%的患者伴有乙肝感染。入组患者的基线特征一个是病情比较重，另外一个是患者特征符合我们国家的国情。我们国家有接近一亿人是乙肝病毒携带者，乙肝-肝硬化-肝癌，我们称为三部曲。很多乙肝病毒携带者会发展成肝硬化，还有相当一部分患者发展成肝癌。这是我们国家之所以成为肝癌大国的主要原因。以前我们在治疗上照搬西方的一些方法，但有些药物在西方适合，在东方并不见得适合。因为在欧美发达国家，肝癌大多是酒精性肝硬化发展来，或者是丙肝病毒感染引起，这与我们中国明显不同。我们的这项研究完全符合我们自己的国情，这是肝癌第一个完全在国内完成的小分子靶向药物的多中心临床研究，，结果非常令人欣慰。在研究开始之前，我们希望多纳非尼在疗效上至少不次于索拉非尼，在毒副作用上肯定会低于索拉非尼，我们的结果远远超出了预期，多纳非尼不仅毒副作用更低，疗效也超过了索拉非尼，中位总生存期延长了近2个月，这是在肝癌治疗领域是很重要的一个突破。毒副作用的减低方便了患者的用药，也方便了我们对患者的管理。

多纳非尼研究的未来方向

毕锋教授：这项研究的成功是过去12年来我们肝癌临床研究的一个重要突破。12年来我们没有一个单药能够超过索拉非尼。今天我们中国的一个药物总算做到了，这为中国的广大肿瘤患者带来了福音，对于肝癌治疗具有重要的意义。我们不仅仅取得了研究的成功，而且相信中国的产品在价格方面更有优势，可及性更好，真正能让中国的肿瘤患者看得见、用得着、用得起的分子靶向治疗药物。当然我们在多纳非尼获批上市以后还要进一步做扩大样本量评估疗效和毒副作用的研究，即Ⅳ期临床研究，我们还会将其和免疫药物如PD1/PD-L1单抗联合起来去探索新的联合治疗，期待更多的患者和医生加入我们的研究团队当中，为中国的肿瘤患者服务，也希望我们的成功能够适用于世界范围的广大的肝癌患者。

研究介绍

ZGDH3是一项开放性、随机、多中心Ⅱ/Ⅲ期研究，旨在评价多纳非尼与索拉非尼作为晚期肝癌一线治疗的疗效和安全性。目前索拉非尼仍然是治疗晚期肝癌的标准一线药物，多纳非尼是一种新型的多激酶抑制剂，在既往的肝癌Ⅰb期研究中显示了潜在的获益情况。ZGDH3研究纳入了来自中国37个地区的无法切除或转移性肝癌患者，随机分配（1∶1）至多纳非尼或索拉非尼组，研究的主要终点是总生存（OS），疗效分析主要基于全分析集（FAS）。四川大学华西医院的毕锋教授和南京金陵医院的秦叔逵教授为该项目的主研，2016年3月至2018年4月纳入668例患者（多纳非尼334例，索拉非尼334例），其中FAS分析集659例（328例 vs 331例）。

结果显示，多纳非尼与索拉非尼相比，在FAS（12.1个月 vs 10.3个月，HR=0.831）和ITT（12.0个月 vs 10.1个月，HR=0.839）中OS均显著延长。中位无进展生存（3.7个月 vs 3.6个月，P= 0.2824）、客观缓解率（4.6% vs 2.7%，P=0.2448）和疾病控制率（30.8% vs 28.7%，P=0.5532）均无显著差异。多纳非尼组较索拉非尼组，患者出现3级或更严重不良事件（AE）（191例[57.4%] vs 224例[67.5%]）、特别关注的AE[287例（86.2%） vs 309例（93.1%）]以及导致治疗中断的AE[101例（30.3%）vs 141例（42.5%）]均较少，出现严重不良事件的患者数量较少[55例（16.5%） vs 67例（20.2%），P=0.2307]。多纳非尼的常见不良反应包括手足皮肤反应（50.5%）、天冬氨酸转氨酶升高（40.5%）、血胆红素升高（39.0%）、血小板减少（37.8%）和腹泻（36.6%）。

多纳非尼可明显改善OS，安全性和耐受性优于索拉非尼，有望成为晚期肝癌的一线治疗药物。

参考文献

Bi F, Qin S K, Gu S Z, et al. Donafenib versus sorafenib as first-line therapy in advanced hepatocellular carcinoma: An open-label, randomized, multicenter phase II/III trial. 2020 ASCO, abstract 4506.

责任编辑：Linda
排版编辑：Linda