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【2020 ASCO】丁培荣教授解读RAPIDO研究：短程放疗型TNT——高危局部进展期直肠癌治疗新标准

2020年05月19日

作者：丁培荣中山大学肿瘤防治中心

今年的ASCO大会摘要大部分已经发布，虽然尚未到正式会议，但是从摘要看局部进展期直肠癌新辅助治疗策略的研究呈井喷式爆发，呈现出百花齐放的局面。全程新辅助治疗（TNT）策略终于大放异彩：短程放疗型TNT（短程放疗延迟手术+巩固化疗，RAPIDO研究）和诱导化疗型TNT（化疗序贯长程放化疗，PRODIGE 23研究）Ⅲ期随机对照研究都取得了阳性结果；OPRA研究又进一步解开了长期困扰临床医生的问题：诱导化疗型TNT与巩固化疗型TNT孰优孰劣。这几项研究的成功虽然在很多研究者的意料之中，但是仍然是激动人心的，而且有些结果也是超出预期的[例如病理缓解（pCR）率提高的程度]，研究的细节十分值得期待。本文笔者将根据研究的初步结果谈谈对RAPIDO研究的感想。

丁培荣

教授，主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院结直肠科
广东省杰出青年医学人才（首批）
美国外科学院Fellow（FACS）、美国纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）访问学者
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员
中国医师学会外科医师分会MDT专业委员会青委会副主任委员
遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识、中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）、直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识、结直肠癌肝转移MDT临床操作共识专家组成员

RAPIDO研究是一项国际多中心Ⅲ期临床试验，旨在研究短程放疗（SCRT）后延迟手术联合巩固化疗能否在不影响局部控制的情况下降低全身复发的风险。研究入组高分辨率MRI评价为高危转移复发的局部进展期直肠癌（LARC）。入组者须满足以下至少1条标准：T4、MRF小于1mm、N2、侧方淋巴结+、EMVI+。患者随机接受试验组：SCRT（5x5Gy）后6个周期的CAPOX或9个周期的FOLFOX4，随后TME手术；传统放化疗组：卡培他滨为基础的放化疗（25~28x 2.0~1.8Gy），随后TME，术后8个周期的CAPOX或12个周期的FOLFOX4。研究方案见图1。研究的主要终点是：局部晚期直肠癌（LARC）相关治疗失败率（Disease-related Treatment Failure，DrTF），DrTF定义为局部复发、远处转移、新发原发结肠肿瘤或治疗相关的死亡。

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图1. 研究方案

研究最终入组920例高危LARC患者，试验组84%患者至少完成75%计划周期数的化疗；而对照组仅有58%患者完成至少75%计划周期数的辅助化疗，其中有23%患者完全没有接受辅助治疗。试验组和对照组化疗剂量的调整情况见图2和图3。试验组和对照组的病理完全缓解率分别为27.7%和13.8%（P<0.001）；3年DrTF累积概率分别为23.7%和30.4%（P=0.02）；3年远处转移率和局部复发率分别为19.8% vs 26.6%（P=0.004）和8.7% vs 6.0%（P=0.10）；两组患者的总体健康状况、生活质量和低前切除综合征评分无明显差异。

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图2. 试验组化疗剂量的调整情况

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图3. 对照组辅助化疗的剂量调整情况

应该说这是一项非常成功的研究，对目前的临床实践将产生深远的影响。对该研究我有以下几点评论。

该研究的第一大亮点：不增加治疗药物和治疗手段，甚至节约放疗资源的情况下，仅通过改变治疗顺序即获得显著疗效改善。局部进展期直肠癌目前治疗的瓶颈在于新辅助放化疗成功地降低了局部复发风险，但是未能降低远处转移风险。最大的原因在于术后辅助化疗耐受性欠佳，接受率低。而术前化疗的耐受性显著优于术后，因此理论上全身治疗前移有利于提高全身化疗的接受率从而降低远处转移风险。另一方面，短程放疗能够确切地降低局部复发风险，但是肿瘤退缩作用不明显。前期研究证实短期放疗延迟手术的肿瘤退缩作用与长程放疗相似，但单纯的延迟手术可能会增加远处转移的风险。RAPIDO研究把延迟手术和全身化疗前移两种策略完美地契合起来，兼顾了局部肿瘤退缩和远处转移的控制，笔者认为是最经济、时间安排最科学的一种新辅助治疗策略。特别是经过治疗顺序的调整后，pCR率提高了1倍，并降低了31%的远处转移风险（减少6.8%的远处转移率），真正体现用更少的医疗资源获得更佳的治疗效果的优势。
该研究的第二大亮点：利用高分辨率MRI筛选高危或极高危LARC患者作为研究对象，精彩地诠释了分层治疗的理念。这也是笔者想特别提醒的一点：RAPIDO研究虽然取得了阳性结果，但是TNT策略仍然只适用于高危人群。
TNT策略虽然大家早已耳熟能详，但是最大的争议在于对一部分患者存在过度治疗的风险，因此其适用人群一直是讨论的热点。LARC是一个高度异质性的群体，ESMO指南根据高分辨率MRI可以将复发风险分为低危到极高危，不是所有患者都需要这么强的新辅助治疗策略。在精准治疗已经成为主流的今天，一种策略解决所有患者的思路明显不合时宜。因此，局部进展期直肠癌的治疗应该坚持以治疗目标为导向的、基于复发风险的分层治疗原则--以终为始，分而治之（参考既往文章 局部进展期直肠癌新辅助治疗的策略：分而治之； 直肠癌新辅助治疗新策略--以终为始、分而治之（上）； 直肠癌新辅助治疗新策略——以终为始、分而治之（下）； 直肠癌放化疗后选择性非手术治疗（Watch & Wait）策略的应用）。对复发风险为中低危者，治疗目标是兼顾局部复发和生存质量，对这类患者应该尽量避免放射治疗；而对复发风险为高危和极高危者，治疗目标不仅是控制局部复发，而且要降低远处转移风险，因此巩固型TNT是一种理想的策略；对于低位无法保肛或者预计保肛后功能欠佳者，治疗目标是局部控制、器官保全和远期生存质量的改善，因此不管其复发风险如何，我们应该使用最强的治疗手段追求最大的局部肿瘤退缩，以获得临床完全缓解和观察等待的机会。
值得关注的是该研究首次证实，大分割放射治疗并未导致生活质量和低前切除综合征评分无明显受损，进一步支持该策略的临床推广
暂时无手术难度的数据，不排除长期的等待时间增加了一定的手术难度。从既往研究和笔者个人临床经验看，短程放疗后3个月以上再手术局部纤维化会随着时间延长而逐渐加重，使手术难度增加。短程放疗延迟手术+巩固化疗的放疗-手术间隔时间为23.9周，显著长于对照组的间隔时间（8.9周），因此存在纤维化程度加重和手术难度增加的可能。本研究试验组虽然远处转移率显著降低，但局部复发率却有增加的趋势（8.7% vs 6.0%，HR=1.45，P=0.10），不排除与放疗手术时间间隔延长导致的手术难度增加有关。试验组的中位手术出血量显著多于对照组（300ml vs 250ml, P=0.007）；切除标本系膜完整性试验组低于对照组（78% vs 91%, P=0.032）；中转开腹率试验组也高于对照组（10% vs 7%）。这三项指标也从侧面印证了笔者的推测。如果笔者的推测属实，那么来自医科院肿瘤医院金晶教授主持的STELLAR研究可能能够更好地平衡等待时间与手术难度增加的矛盾，该研究设计放疗与手术间期给予四程的CAPOX方案的化疗，优化了等待时间，是笔者更推崇的研究设计。
RAPIDO研究取得理想的战绩，并不意味着这一策略已经尽善尽美。在笔者看来该策略仍然有一定的优化空间：首先，巩固化疗的周期数和时间长度能否缩减。参考IDEA研究的结果，CAPOX方案辅助化疗4周期对远处转移的控制不劣于8周期。因此，理论上4周期的巩固化疗能够平衡远处转移风险的控制和等待时间过长导致的手术难度增加的矛盾。其次，研究纳入了1/3的高位直肠癌（距肛缘>10cm），这部分患者局部复发风险总体要低于中低位患者，放疗的必要性也相应降低。因此，该组患者尽管能够从TNT策略中获益，但是有过度治疗之嫌。最后，用今天精准医学的观点看直肠癌新辅助治疗策略，基于分子分型+高分辨率MRI风险分层的新辅助治疗策略势在必行。多项研究已经证实分子分型为MSI-H的患者不管对新辅助放化疗还是新辅助化疗敏感性都欠佳，而NICHE研究和我们的前期研究已经初步显示新辅助免疫在这个人群的显著疗效。因此，LARC新辅助治疗前分子分型能够为患者提供更精准的治疗，使其获得更佳的疗效、更低的毒性、更完整的功能保全。
综上所述，RAPIDO研究是直肠癌新辅助治疗策略优化及分层治疗的典范，必将对临床实践产生深远的影响。

责任编辑：Linda
排版编辑：Ricky