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【2020 ASCO】丁培荣教授解读PRODIGE 23研究：诱导型TNT——局部进展期直肠癌治疗新选择

2020年06月01日

作者：丁荣培中山大学肿瘤防治中心

2020年ASCO大会已于5月29~31日线上举行。局部进展期直肠癌全程新辅助治疗（TNT）策略大放异彩：短程放疗型TNT（短程放疗延迟手术+巩固化疗，RAPIDO研究）和诱导化疗型TNT（化疗序贯长程放化疗，PRODIGE 23研究）Ⅲ期随机对照研究都取得了阳性结果；OPRA研究又进一步解开了长期困扰临床医生的问题：诱导化疗型TNT与巩固化疗型TNT孰优孰劣。笔者在此谈谈对PRODIGE 23研究的感想。

丁培荣

教授，主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院结直肠科
广东省杰出青年医学人才（首批）
美国外科学院Fellow（FACS）、美国纪念斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）访问学者
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会副主任委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会主任委员
广东省医学会胃肠外科学分会副主任委员
中国医师协会结直肠遗传专委会副主任委员
中国医师学会外科医师分会MDT专业委员会青委会副主任委员
遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识、中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）、直肠癌新辅助治疗后等待观察策略专家共识、结直肠癌肝转移MDT临床操作共识专家组成员

PRODIGE 23研究是一项多中心Ⅲ期临床试验，旨在研究在传统新辅助放化疗（CRT）之前应用mFOLFIRINOX方案诱导化疗在可切除局部进展期直肠癌中的作用。研究纳入经MDT讨论建议接受术前放化疗的距肛缘15cm以内的T3~4M0的患者，按中心、T分期、N状态、肿瘤位置和直肠周围脂肪侵犯的程度进行分层并随机分组，A组（对照组）患者接受传统长程CRT、手术及6个月的术后辅助化疗，B组（研究组）患者接受6个周期的mFOLFIRINOX治疗（奥沙利铂85mg/m²，亚叶酸钙400 mg/m²，伊立替康mg/m²， 5-FU 2.4 g/m²），随后进行相同的术前CRT、手术和3个月的辅助化疗。辅助化疗包括mFOLFOX6或卡培他滨，辅助治疗方案由分中心决定（图1）。主要终点是3年无病生存率（DFS），次要终点为病理完全缓解率（pCR）、总生存（OS）和无转移生存（MFS）。

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图1. PRODIGE 23研究设计

研究最终入组461例患者。两组患者对新辅助治疗均耐受良好，mFOLFIRINOX诱导化疗组91.6%患者完成6程的计划治疗，3~4度毒性发生率包括中性粒细胞减少（16.9%）、腹泻（11.1%）、疲乏（7.1%）、恶心和呕吐（6.2%和4.9%）；研究组诱导治疗期间出现1例死亡。新辅助化疗对CRT和辅助化疗的依从性没有影响，但研究组放疗期间停用卡培他滨患者多于对照组（8.3% vs 3.1%，P<0.02），3~4度中性粒细胞减少也更常见（2.8% vs 0, P<0.02）。值得注意的是研究组完成新辅助治疗后发生远处转移的风险，以及术中无法切除的风险显著低于对照组（1% vs 4.7%，P<0.03；0 vs 3.7%；图2）；两组手术并发症无差异，但是研究组术后死亡率显著低于对照组（0% vs 2.8%）。对照组和研究组的pCR发生率分别为12.1% 和27.8%（P<0.001）。同样值得注意的是术后辅助治疗3~4度毒性发生率对照组也全面高于研究组（中性粒细胞减少5.6% vs 18.1%，P<0.001; 淋巴细胞减少11.2% vs 27.1, P<0.001；周围神经毒性11.7 vs 20.7%，P<0.001；图3）。中位随访46.5个月，报告了136例DFS事件，研究组3年DFS显著优于对照组（75.7% vs 68.5%，HR=0.69，P=0.034；图4）；3年MFS也明显优于对照组（78.8% vs 71.7%，HR=0.64，P<0.02）；3年OS有优于对照组的趋势（90.8% vs 87.7%, HR=0.65，P=0.077）。健康相关的生存质量两组都随时间有所改善，研究组随时间改善更明显（例如阳痿评分）。研究者认为使用mFOLFIRINOX诱导化疗序贯CRT作为新辅助治疗策略是安全的，能显著提高ypCR率、DFS和MFS。

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图2. 手术相关安全性

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图3. 辅助治疗相关安全性

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图4. FOLFIRINOX诱导化疗显著改善3年DFS

PRODIGE 23研究组采用的策略可以归为诱导型全程新辅助治疗（TNT）。跟其他TNT研究设计相比具有3点不同，第一采用更强烈的化疗方案作为诱导治疗方案；第二，化疗时间长短稍短于其他TNT策略，术后仍然加上3个月的辅助化疗；第三，增加了伊立替康作为诱导化疗的药物。

研究用3个月的三药诱导化疗换来15.7%的pCR率的提高和7.2%的DFS的改善，成功地打破了近10年来直肠癌新辅助治疗未能改善患者生存率的魔咒。除了生存改善的优势之外，我们惊喜地发现研究组并未因为增加了治疗药物而影响治疗的安全性，相反，令人感到意外的是研究组术后死亡率及辅助治疗3~4度毒性发生率全面低于对照组。增加了药物和治疗强度反而降低了围手术期的死亡率的确是有点令人费解，因此，对于这一点我们还需要等待研究的全文以深究其背后的原因。

尽管该研究取得了喜人的结果，但是该策略仍然有值得讨论之处。

首先，与RAPIDO研究（参考：RAPIDO研究：短程放疗型TNT——高危局部进展期直肠癌治疗新标准）不同的是该研究对入组对象的复发风险的评价明显有失客观，入组了一批复发风险相对较低的患者，包括高位直肠癌、T3而无MRF+或侧方淋巴结转移等危险因素的患者，因此存在过度治疗的风险。LARC是一个高度异质性的群体，ESMO指南根据高分辨率MRI可以将复发风险分为低危到极高危，不是所有患者都需要这么强的新辅助治疗策略。在精准治疗已经成为主流的今天，一种策略解决所有患者的思路明显不合时宜。因此，局部进展期直肠癌的治疗应该坚持以治疗目标为导向的、基于复发风险的分层治疗原则--以终为始，分而治之（参考：局部进展期直肠癌新辅助治疗的策略：分而治之； 直肠癌新辅助治疗新策略--以终为始、分而治之（上）； 直肠癌新辅助治疗新策略——以终为始、分而治之（下）； 直肠癌放化疗后选择性非手术治疗（Watch & Wait）策略的应用）。对复发风险为中低危者，治疗目标是兼顾局部复发和生存质量，对这类患者应该尽量避免放射治疗；而对复发风险为高危和极高危者，治疗目标不仅是控制局部复发，而且要降低远处转移风险，因此TNT是一种理想的策略；对于低位无法保肛或者预计保肛后功能欠佳者，治疗目标是局部控制、器官保全和远期生存质量的改善，因此不管其复发风险如何，我们应该使用最强的治疗手段追求最大的局部肿瘤退缩，以获得临床完全缓解和观察等待的机会。

其次，诱导化疗的优势是相对比较灵活，如果诱导化疗阶段肿瘤有显著退缩甚至完全缓解，放射治疗有可能避免，从而降低毒性病改善远期生存质量；在特别是诱导化疗后取得显著肿瘤退缩的患者，继续进行长程CRT同样有过度治疗之嫌。在笔者本人的临床实践中，对ESMO指南评价为中高危的患者采用CAPOX方案或者FOLFOXIRI方案诱导化疗3个月，再次评价如果肿瘤获得显著退缩则直接手术，如果退缩不良则按照类TNT模式行CRT。

再次，OPRA研究显示巩固型TNT策略在器官保全方面显著优于诱导型，但是对照组是双药方案诱导化疗+放化疗。如果对照组换成三药方案诱导化疗+放化疗，结果又将如何呢？在无头对头研究结果之前，对于追求cCR以获得观察等待机会的患者两种策略都是可以选择的。笔者更偏爱巩固型的TNT策略。

最后，用今天精准医学的观点看直肠癌新辅助治疗策略，基于分子分型+高分辨率MRI风险分层的新辅助治疗策略势在必行。多项研究已经证实分子分型为MSI-H的患者不管对新辅助放化疗还是新辅助化疗敏感性都欠佳，而NICHE研究和我们的前期研究已经初步显示新辅助免疫在这个人群的显著疗效。因此，LARC新辅助治疗前分子分型能够为患者提供更精准的治疗，使其获得更佳的疗效、更低的毒性、更完整的功能保全。

综上所述，PRODIGE 23研究成功地展示了在传统CRT之前的三药诱导化疗安全性良好，而且能显著改善患者的DFS和pCR率，对高危复发或者追求CCR以获得观察等待机会的患者具有重要意义。

责任编辑：Linda
排版编辑：Ricky