表皮生长因子受体（EGFR）基因突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因突变类型，目前EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已经成为这部分患者的标准治疗，并在一线治疗上呈现出EGFR TKI“三代同堂”的盛况。近期，【肿瘤资讯】有幸邀请到江苏省人民医院肿瘤科的郭人花教授，探讨EGFR基因敏感突变晚期NSCLC的治疗热点，分享临床用药经验。
南京医科大学肿瘤学系副主任 教授 博士生导师
南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）肿瘤科科副主任 主任医师
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO小细胞肺癌专家委员会委员
CSCO转化医学专家委员会常务委员
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）)成员
中国控制吸烟协会控烟与肺癌防治专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗医师分会常务委员兼总干事
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗专业委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺肿瘤学组副组长
各代EGFR TKI作用机制存在差异，第二代药物对EGFR基因敏感突变的抑制活性更强
郭人花教授：目前EGFR TKI已经呈现出“三代同堂”的盛世局面，尽管各个EGFR TKI均有较好的临床疗效，但仍然会存在一定差异。我们首先从药物作用机制方面来谈谈各代EGFR TKI的特点。
第一代EGFR TKI是可逆性、非选择性的抑制剂，体外研究证实，其对于EGFR突变型或野生型肿瘤细胞均有一定的抑制作用，但这种抑制作用是可逆的，有许多影响因素可以逆转解除抑制。第二代EGFR TKI是不可逆的泛HER受体家族抑制剂，其与EGFR、HER2和HER4不可逆性共价结合，从而抑制HER受体家族成员的信号传导，因而活性更广。第三代EGFR TKI可特异性抑制EGFR突变，对EGFR T790M突变具有特异性，与突变型EGFR为不可逆性共价结合。从作用机制来看，三代EGFR TKI之间存在一定的差异。
第二代EGFR TKI达可替尼作为泛HER受体家族抑制剂，具有自己的特点和优势。首先，达可替尼对HER受体家族的抑制作用更完全，并且能够提供更长时间的抑制作用。同时达可替尼对EGFR基因敏感突变的抑制活性更强，相比于吉非替尼和奥希替尼，无论是对19外显子缺失突变还是21外显子L858R突变，达可替尼具有最低的半抑制浓度（IC50）值[1]，提示达可替尼对于19外显子缺失突变和21外显子L858R突变的抑制活性要比第一代和第三代EGFR TKI更强。来自ARCHER 1050研究的临床数据也证实，达可替尼对EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者具有较好的临床疗效，给人带来眼前一亮的效果。
EGFR基因突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略的优化
郭人花教授：众所周知，亚洲人群尤其是中国肺腺癌患者EGFR基因突变阳性几率是比较高的。对于此类患者，如何使一线治疗作用最大化，给患者带来最大获益，一直是在全国乃至全球范围内讨论比较激烈的热点话题。
既往研究显示，相比于传统化疗，第一代EGFR TKI可以为患者带来显著的无进展生存期（PFS）的延长，但患者的中位PFS仍然比较短，大约在9～13个月，并且相比化疗，第一代药物在总生存期（OS）方面没有明显获益。OS一直是医生和患者比较关注的点，如果OS没有获益，治疗效果也并不完美。
第二代EGFR TKI阿法替尼与吉非替尼头对头比较的LUX-Lung 7研究[2]结果显示，相比于吉非替尼，阿法替尼可以给患者带来0.1个月PFS获益，尽管P值有统计学意义（P=0.0178），但是临床医生认为是没有实际临床意义的。另外在OS方面，阿法替尼一线治疗的中位OS仅为27.9个月，而吉非替尼一线治疗的中位OS同样可以达到24.5个月，P值没有统计学意义（P=0.2580）。总体而言，第二代药物阿法替尼相比于第一代药物的疗效优势表现并不明显。
另外一项针对第二代EGFR TKI达可替尼的ARCHER 1050研究[3-5]结果显示，相比于吉非替尼，达可替尼在PFS和OS方面均有获益。亚组分析显示，亚洲人群OS获益更为明显，达可替尼组的中位OS达到37.7个月，相比吉非替尼组的29.1个月延长了8.6个月（HR=0.759，双侧P=0.0457）。达可替尼也是目前唯一一个在亚洲亚组中有OS获益的EGFR TKI，作为一个第二代的靶向药物，达可替尼值得我们给予更多关注。
就第三代EGFR TKI而言，FLUARA研究[6,7]显示奥希替尼的中位PFS可以达到18.9个月，并且具有显著获益。2019年FLAURA研究公布的OS数据显示，奥希替尼同样可以带来OS的获益，但是在亚裔人群、21外显子L858R突变人群中，奥希替尼并没有显示出治疗优势，相比第一代的吉非替尼/厄洛替尼没有带来OS的获益。总体而言，在EGFR TKI单药治疗上，只有第二代EGFR TKI达可替尼可以给亚洲人群带来OS获益。
那么仅仅使用靶向治疗单药是否就能够达到最佳的治疗效果呢？其实在第一代药物的基础上，也进行联合治疗的研究探索，并且研究结果也证实，EGFR TKI联合治疗可以给患者带来明确的获益。NEJ009研究[8]结果显示，相比于吉非替尼单药治疗，吉非替尼联合化疗可以给患者带来显著的PFS和OS获益。但是，联合治疗所带来的副反应会增加，不良事件发生率也会更高。因此联合治疗需要选择人群，对于体质较好、年轻、肿瘤负荷较高的患者，可以选择靶向联合化疗的治疗方案。
在EGFR TKI联合抗血管生成治疗方面，同样开展了很多研究。来自日本和中国的研究均提示，相比EGFR TKI单药，联合治疗能够带来显著的PFS获益，但目前还未有证据显示该联合方案可带来OS获益。由广东省人民医院吴一龙教授主导的CTONG 1509研究[9]结果显示，相比于厄洛替尼单药治疗，厄洛替尼联合贝伐珠单抗可以给EGFR基因突变阳性晚期NSCLC患者带来明确的PFS获益。亚组分析显示，联合治疗对于脑转移、21外显子L858R突变的患者获益更多。此外，在2019年公布的研究数据也显示，EGFR TKI联合小分子抗血管生成药物同样也可以给患者带来明确的获益。但另一方面，EGFR TKI联合抗血管生成治疗所带来的副反应也在增加，尤其是抗血管生成治疗的不良反应，如高血压的等，因此在临床中值得大家去关注。
在2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议报道了一项关于第三代药物奥希替尼联合贝伐珠单抗的研究[10]，结果显示，对于脑转移患者，联合治疗控制率更高。综上，对于EGFR基因敏感突变晚期NSCLC患者，可以根据患者的具体情况，诸如基因突变状况、初始耐药基因情况，以及基因检测结果等选择合适的联合治疗方案，如选择靶向联合化疗或靶向联合抗血管治疗，以期给患者带来更多获益。
达可替尼最佳剂量探索将助力达可替尼在临床的普及应用
郭人花教授：达可替尼自2019年5月在国内上市以来，在全国应该得到一定的使用。在达可替尼问世之前，第二代EGFR TKI的地位相对来说是比较尴尬的,前有第一代靶向药，后有新来的第三代靶向药，当时也做过相关的比较研究，第二代的阿法替尼在疗效方面跟第一代药物相差无几，并且第二代药物副反应相对来说比较大。而对于达可替尼，ARCHER 1050研究结果显示，达可替尼可以给患者带来OS的明显延长，因此临床医生更加关注达可替尼，并且在临床中予以使用。
在临床工作中，就个人经验而言，有的患者应用达可替尼治疗的初始剂量为45mg，在治疗过程中，患者的主要不良反应是皮疹、腹泻较为明显。在达可替尼减量至30mg后，其疗效还是可以的，并且副反应发生率明显下降。在实际应用过程中，达可替尼45mg的推荐治疗起始剂量是可以进行调整的，并且调整之后达可替尼的疗效并没有受太大的影响。在患者用药时，我们也提倡达可替尼的初始治疗剂量可以从30mg开始，而且目前也在做达可替尼30mg起始剂量的相关研究，后续可以根据患者的情况上调或下调15mg，以评估副反应和疗效，期待后续结果能够揭示30mg初始治疗剂量的疗效和安全性结果。如果研究能够取得好的结果，我相信未来达可替尼在临床中能够像第一代药物得到更为普及的应用。此外，目前均在强调EGFR TKI联合治疗，基于达可替尼较好的临床疗效，达可替尼联合化疗或抗血管生成治疗也有可能是未来的研究方向之一。
PP-DAC-CHN-0168, Expiration Date:2021-4-19
1.Sun H,Wu YL.Dacomitinib in non-small-cell lung cancer:a comprehensive review for clinical application[J].Future Oncol,2019,15(23):2769-2777.
2.Paz-Ares L,Tan EH,O'Byrne K,et al.Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer:overall survival data from the phase Ⅱb LUX-Lung 7 trial[J].Ann Oncol,2017;28(2):270-277.
3.Wu YL,Cheng Y,Zhou XD,et al.Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050):a randomised,open-label,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2017,18(11):1454-1466.
4.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Improvement in overall survival in a randomized study that compared dacomitinib with gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer and EGFR-activating mutations[J].J Clin Oncol,2018,36(22):2244-2250.
5.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.
6.Soria JC,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2018,378(2):113-125.
7.Ramalingam SS,Vansteenkiste J,Planchard D,et al.Overall survival with osimertinib in untreated,EGFR-mutated advanced NSCLC[J].N Engl J Med,2020,382(1):41-50.
8.Hosomi Y,Morita S,Sugawara S,et al.Gefitinib alone versus gefitinib plus chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated epidermal growth factor receptor:NEJ009 study[J].J Clin Oncol,2020,38(2):115-123.
9.Zhou Q,Wu YL,Cheng Y,et al.CTONG 1509:Phase Ⅲ study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1480O.
10.Yu HA,Schoenfeld A,Kim R,et al.A phase 1/2 study of osimertinib and bevacizumab as initial treatment for patients with EGFR-mutant lung cancer[EB/OL].ASCO 2019,abstract 9086.
排版编辑：Grace
苏公网安备32059002004080号
