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【肺长安心】贝伐珠单抗+化疗维持治疗驱动基因阴性晚期NSCLC，获超2年PFS

2020年04月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

精准医学时代，肿瘤患者的全程管理愈发重要。对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，其由于缺乏明确的靶点，治疗进入瓶颈。针对这类患者，如何进行治疗能够获得最大获益，成为临床最为关注的问题之一。

【肺长安心】栏目旨在促进肺癌规范化诊疗的同时，精益求精，结合研究进展但不盲从，分享来自临床一线的诊疗经验和独到思考。本次邀请到唐山市工人医院张志教授和宋琴琴教授，深入探讨并分享一例驱动基因阴性晚期NSCLC患者，获得超过24个月无进展生存（PFS）的案例分析，以飨读者。

张志

教授主任医师肿瘤学硕士生导师

唐山市工人医院肿瘤内二科主任

中国抗癌协会第一届脑胶质瘤专业委员会委员

中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员

中国康复技术转化发展促进会精准医学和肿瘤康复委员会委员

北京市肿瘤防治研究会转化医学分委会常委

河北省抗癌协会肿瘤内科分委会常委

河北省医师学会放疗专业委员会委员

河北省呼吸与健康学会肺癌专业委员会副主任委员

河北省抗癌协会第一届肿瘤精准治疗专业委员会委员

唐山市医学会抗癌协会放化疗专业委员会常委

唐山市抗癌协会生物治疗分会副主任委员

唐山市心理卫生协会肿瘤心理专业委员会副主任委员

宋琴琴

肿瘤学硕士

发表多篇核心论文，1篇SCI，影响因子3.001分。

参与河北省卫生厅科研基金项目一项。

一线A+化疗显著改善驱动基因阴性NSCLC患者生存和症状，提高患者依从性，便于全程管理

张志教授：临床上，对于驱动基因阴性NSCLC患者，近年来免疫治疗虽带来了突破，但是由于免疫治疗临床经验和可及性等问题，目前常用的治疗方案仍以化疗联合贝伐珠单抗为主。2016年，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案，推荐为驱动基因阴性晚期NSCLC患者一线治疗的治疗策略，主要基于E4599研究和BEYOND研究。E4599研究是首个证实贝伐珠单抗+化疗一线治疗非鳞NSCLC，总生存时间（OS）超过1年的Ⅲ期临床研究。研究结果显示，与单纯化疗相比，贝伐珠单抗＋化疗一线治疗显著延长非鳞NSCLC患者的PFS（6.2个月 vs 4.5个月）和OS（12.3个月 vs 10.3个月）。在腺癌患者人群中，贝伐珠单抗＋化疗的OS获益更显著，达到了14.2个月^［1］。随后，发表于JCO杂志的BEYOND研究显示，中国晚期非鳞NSCLC患者（无论EGFR突变阳性/野生型），一线使用贝伐珠单抗＋化疗的生存获益比E4599研究历史数据更好。贝伐珠单抗+化疗组较单纯化疗的PFS显著延长（9.2个月 vs 6.5月），OS也显著延长（24.3个月 vs 17.7个月），死亡风险下降32%。同时，根据分层分析显示，EGFR阴性患者同样PFS和OS都有获益（PFS：8.3个月 vs 5.6个月；OS：20.3个月 vs 13.8个月）^［2］。因此，一线A+化疗显著改善驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC患者的生存，成为这类患者的经典治疗方案。

图1. E4599研究和BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗中国晚期非鳞NSCLC患者OS更好，达24.3个月

在NSCLC的治疗过程中，规范的全程管理可以提高患者的获益。然而，全程管理需要患者具有相对较强的依从性。贝伐珠单抗抑制VEGF信号，通过降低血管通透性，有效控制胸腔积液形成并改善患者胸痛等症状。对于有症状或强烈治疗诉求的患者，切身体会的症状改善远比检验报告的数字更有意义。因此，在和患者进行沟通时，不仅强调一线A+化疗的生存获益，还需关注患者的切身感受，改善症状，解除患者的焦虑，增强治疗信心，增加后续维持治疗的依从性。

全程管理，A+化疗双药维持进一步改善生存

张志教授： 对于能从一线A+化疗中获益的患者，进行维持治疗可以进一步改善其生存。然而晚期NSCLC患者，往往PS评分较差，低毒高效的维持治疗方案成为进一步提高患者依从性的关键。

AVAPERL研究^［3］旨在评估对于晚期非鳞NSCLC，A+化疗一线治疗后，使用贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持治疗的效果是否优于贝伐珠单抗单药维持治疗。研究结果显示，贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持治疗可以明显延长患者的PFS（自随机阶段的PFS：7.4个月 vs 3.7个月），具有OS获益趋势（自随机阶段的OS：17.1个月 vs 13.2个月），并且未发现新的安全性问题。另一项COMPASS研究^［4］得到了和AVAPERL研究类似的结论，研究发现，对于EGFR野生型患者，贝伐珠单抗+培美曲塞双药维持较贝伐珠单抗单药维持，同样具有OS获益趋势（23.3个月 vs 18.8个月）。安全性方面，双药维持治疗与既往治疗方案所报告的一致，主要发生中性粒细胞减少（14.0%）、高血压（11.7%）、白细胞减少（5.4%）等常见不良反应，程度可控。化疗相关不良反应为临床上肿瘤治疗的常见不良反应，处理流程已经成熟，高血压的监测和处理也比较简单，只要对患者进行严密监测，及时干预，即能让患者平稳度过维持治疗阶段，迎来长期生存的获益。2019年CSCO指南中，将贝伐珠单抗联合含铂双药化疗＋贝伐珠单抗维持治疗，作为无驱动基因突变非鳞NSCLC一线治疗的Ⅰ级推荐。因此，在驱动基因阴性非鳞NSCLC患者的全程管理中，对于一般状态允许、耐受化疗的患者，A+化疗维持治疗是低毒高效的选择。

图2. COMPASS研究，野生型EGFR亚组OS结果

一例贝伐珠单抗＋化疗一线及维持治疗驱动基因阴性非鳞NSCLC患者的病例分享

宋琴琴教授：下面带来一例驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC，一线和维持治疗均使用A+化疗，获得PFS超过2年的临床案例分享。

图3. 该患者诊疗历程

患者为49岁男性，因“胸痛20余天入院”，2018年3月14日行胸腔彩超示：右侧胸腔积液，深度为13cm；2018年3月15日病理检查提示肺腺癌，Calretinin(-)、CK7(+)、D2-40(-)、NapsinA(+)、TTF-1(+)；2018年4月10日进行CT检查发现：右肺门占位性病变，考虑恶性，纵隔多发淋巴结肿大，右肺胸腔积液引流管置入术后。颅内、骨骼相关检查未见异常；基因检测无突变，为野生型。患者诊断为右肺腺癌cT1N2M1a ⅣA期，纵隔淋巴结转移癌、右侧恶性胸腔积液。

自2018年4月10日至2018年8月9日，患者共进行了6周期的贝伐珠单抗400mgD0+培美曲赛二钠800mgD1+洛铂40mgD3，患者分别于2018年4月10日、2018年5月30日以及2018年7月13日进行胸部CT评估，提示部分缓解（PR）。值得注意的是，患者一线治疗用药仅1个周期，胸痛和胸腔积液症状就得到明显缓解，治疗两到三个周期后，胸痛症状完全消失，优异的疗效为下一步维持治疗的开展奠定了基础。随后自2018年9月18日至2019年12月31日，进行了11周期的贝伐珠单抗400mgD0+培美曲赛二钠800mgD1维持治疗，治疗期间进行疗效评估，继续提示PR。治疗副反应主要为恶心、呕吐、骨髓抑制等，相对轻微，患者可耐受。目前患者的肿瘤仍在持续缓解中，PFS已超过2年。

张志教授总结：

1. 一线A+化疗仅使用1个周期，即缓解了该患者的胸痛和胸腔积液症状，2～3个周期后胸痛症状消失。症状改善，让患者自觉良好，对治疗更有信心，间接提高了患者的治疗信心和依从性；

2. 根据循证医学证据，对于一般情况尚可、化疗耐受的患者，A+化疗双药维持能获得PFS和OS的更大获益。安全性方面，临床实践中该患者的实际情况和AVAPERL/COMPASS研究结果均显示，双药维持方案安全耐受、不良反应临床可控。

3. 提高驱动基因阴性非鳞NSCLC患者的全程管理依从性，需要注意以下三个方面：其一，一线治疗时，疗效更好的治疗方案对提高患者的依从性很重要；其二，患者的症状缓解和沟通能够帮助患者提高治疗意愿和依从性；其三，注射剂型的药物便于有规律的长期随访，及时发现问题和处理。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊

参考文献

1. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355:2542-2550.

2. Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015;33:2197-2204.

3. F. Barlesi, et al. Annals of Oncology 25: 1044–1052, 2014.

4. Seto T, et al.J Clin Oncol. 2020 Mar 10; 38(8): 793-803