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双靶向联合治疗晚期胰腺癌：MEK/EGFR抑制剂

2015年08月19日

95%的浸润性胰腺导管癌具有K-ras突变，而Ras蛋白是多个下游信号级联反应的主要调控因子，如MAPK通路（RAF-MEK-ERK通路），但靶向K-ras突变的治疗方法疗效不尽如人意。90%以上的晚期胰腺癌患者可检测到EGFR，EGFR及其下游信号分子的过度表达也常出现在胰腺癌中，目前厄洛替尼联合吉西他滨已用于晚期体胰腺癌，可获得6.24个月的中位生存时间。在体外细胞及实验动物研究中发现，抑制胰腺癌细胞系的MEK可增强EGFR磷酸化，激活PI3K-AKT，若同时抑制EGFR活性，此反馈可被完全终止。因此MEK与EGFR抑制剂联合作用可显著杀伤胰腺癌细胞、抑制移植瘤生长。那么在人体内，这种豪华版治疗方案究竟疗效如何？

【目的】

临床前研究数据显示MEK 和 EGFR抑制剂双靶联合治疗胰腺导管腺癌可获得协同增效，故设计一项多中心、非随机、单臂、开放、II期临床研究，评估MEK1/2抑制剂司美替尼（selumetinib）联合厄洛替尼治疗经治的晚期胰腺导管腺癌。

【设计】

2011年1月至2013年1月，纳入46例晚期胰腺癌患者，均接受过化疗如FOLFIRINOX方案、或联合GEM方案等，其中大部分患者在入组时即有远处转移病灶，ECOG PS评分0-1分，接受司美替尼 100 mg+厄洛替尼100 mg qd，q3w，首要研究终点为总生存，并探索潜在的疗效预测分子标志物。

【结果】

中位治疗周期数为2周期（1-7个周期），按照RESIST标准评估，19例（41%）患者疾病稳定（SD）超过6周（其中12名患者超过12周），尽管有12名患者影像评估显示肿块缩小，但未观察到PR、CR，中位无进展生存时间为1.9月（95%CI,1.4-3.3月），中位总生存时间为7.3月（95%CI,5.2-8.0月）；自研究开始统计，58%的患者生存时间达6月（其中有23%的患者生存时间达1年）。38例患者基线CA19-9可评估，其中13例患者CA19-9水平下降50%以上，亚组分析显示具有上皮表型即高水平E钙黏蛋白的患者对治疗更敏感。利用下一代基因测序发现血清肿瘤DNA水平与机体肿瘤负荷相关，33名患者治疗前后可检测到循环肿瘤细胞，但其富集数目与疗效无明显相关。治疗相关的不良事件可耐受，多为腹泻、皮疹、呕吐等。研究终止后，27例患者接受后续化疗，包括：8名患者接受FOLFOX或CapOx方案化疗，2名患者接受FOLFIRINOX方案化疗，12名患者接受GEM联合白蛋白结合型紫杉醇方案化疗，2名患者接受卡培他滨单药化疗，15名患者未接受后续治疗，4名患者失访。

【评论】

MEK/EGFR 双信号通路抑制治疗胰腺癌显示了一定的抗肿瘤活性，特殊分子类型如高水平E钙黏蛋白的患者可能从中明显获益，但因研究本身设计的欠缺，需要更多的临床研究探索发现更多的MEK抑制剂及其分子标志物。尽管研究终点即24周的生存率至少达43.5%，达到了统计学的预设标准，但此获益究竟有无临床意义？从经济--效益比上来说，是否值得推荐？尽管晚期胰腺癌高表达K-ras突变、EGFR，其靶向治疗在初步临床研究中未获得如在肠癌、肺癌中应用的显著疗效，故MEK/EGFR双信号通路在胰腺癌中的重要性仍需进一步研究。

【原文】

Clin Cancer Res. 2015 Aug 6. pii:clincanres.0979.2015. [Epub ahead of print]