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【肺长安心】双重保障：抗血管生成治疗中不良反应的动态管理为疗效保驾护航

2020年04月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

以贝伐珠单抗为代表的抗肿瘤血管生成药物的应用越来越广泛。更多研究表明，EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌患者使用贝伐珠单抗(A)+厄洛替尼(T)治疗可以显著延长无进展生存时间，因此，以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物的毒副反应管理也得到了更多肿瘤医生的关注，只有全程管理，才能长治久安。

【肺长安心】栏目旨在促进肺癌规范化诊疗的同时，结合研究进展但不盲从，分享来自临床一线的诊疗经验和思考，让治疗方案精益求精。本次邀请到湖南省肿瘤医院杨农教授和张永昌教授，分享一例一线厄洛替尼序贯奥希替尼后出现局部进展，加用贝伐珠单抗长期、有效控制疾病的案例，同时分享治疗期间管理蛋白尿的些许经验，以飨读者。

杨农

教授、湖南省肿瘤医院主任医师

湖南省肿瘤医院/中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院

肿瘤内科教研室主任

肺胃肠肿瘤内科主任

湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任

国家科技重大专项首席专家

国家药监总局新药审评专家

中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员

CTONG主要研究者

中国临床肿瘤学会理事及肿瘤免疫治疗专委会、药物研发专委会委员

中国抗癌协会青委会常委、肿瘤人工智能专委会委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会委员

中国老年医学会肿瘤学分会委员

湖南“225”工程医学学科带头人

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会主任委员

张永昌

医学博士、中南大学硕士研究生导师

国家自然科学基金获得者

湖南省优秀青年科学基金获得者

湖南省省委组织部“湖湘青年英才”

湖南省科技人才托举工程“年轻优秀科技人才”

湖南省“225”人才工程项目优秀科技人才

长沙市第五届“十大杰出青年科技人才”

湖南省抗癌协会精准医学专业委员会委员

《Annals of Translational Medicine》 editor

第一作者或通讯作者《Lancet Oncology》《Journal of Clinical Oncology》《Journal of Thoracic Oncology》、《Oncogene》《European Journal of Cancer》及《Lung Cancer》等杂志发表多篇SCI论文。

A+T方案中贝伐珠单抗的毒副作用及管理

张永昌教授：抗血管生成药物贝伐珠单抗是一种人源化单抗，能特异性结合VEGF并阻断其作用。尽管多数研究表明，贝伐珠单抗单药或者联合治疗引起的严重不良事件发生率低，但仍有部分患者因不良反应导致生活质量下降或者治疗中断，治疗期间如何科学管理不良反应，对保证治疗效果及提高患者生活治疗都有重要意义。CTONG 1509研究中，A+T和T单药的严重不良事件发生率分别为22.3%和13.1%^[1]。贝伐珠单抗的主要不良反应包括高血压、蛋白尿等，虽处理并不复杂，但仍需养成“前瞻性”的管理理念。在处方前、治疗中，定期、准确的随访、监管能提高患者治疗依从性，不错失每一个有效药物，实现生存获益最大化。

在治疗前，应结合患者年龄、心肺功能，既往相关病史、基础疾病、肝肾功能、心电图及一般情况充分评估患者不良事件发生风险并告知患者潜在安全性风险和治疗获益比，需要基于对基础疾病的客观评估，患者临床病理及分子病理的充分解读，秉承不放弃任何一个潜在获益人群的原则，运用科学的防控手段动态管理治疗过程中相关不良事件。下面我将浅谈常见不良事件的处理原则。

需要强调的是，尽可能在第一次治疗前充分告知所有不良事件的发生率，用数字说话；还需要告知如果出现不良事件，我们的处理方式及把握度，与患者建立互信的关系，提高治疗依从性。

风险与获益并存，充分沟通、充分知情，权衡利弊，不放弃任何潜在获益患者

高血压

高血压是贝伐珠单抗治疗中常见的不良反应，发生率可能与贝伐珠单抗呈剂量依赖性关系。目前抗血管生成治疗诱发高血压的相关机制尚未完全阐明，可能同治疗过程中一氧化氮（NO）和前列环素（PGI₂）相关血管舒张剂的生成减少相关。CTONG 1509研究中，A+T和厄洛替尼单药的3级及以上高血压的发生率分别为18.5%和3.3%。

对于贝伐珠单抗导致所致高血压的管理首先应该评估风险，对于无法控制的恶性高血压患者，应慎用或禁用；其次，合理监控，治疗期间及治疗结束后，均应持续监测血压情况，建议每人购买血压计，实时监控并记录；第三，如果治疗过程中发生中度以上的高血压（收缩压高于160mmHg，舒张压高于100mmHg），应及时前往心内科就诊，调整血压至正常范围，在根据具体情况减量、停药处理；最后，因高血压而停止抗血管治疗并非一次停药、终身停药，血压控制稳定即可恢复抗血管治疗。需要注意的是，在居家观察过程，同样需要密切监测血压的波动。

蛋白尿

抗血管生成治疗中蛋白尿的发生机制，可能与肾小管上皮细胞损伤相关，部分蛋白尿与高血压往往同时发生。CTONG 1509研究中，A+T和T单药的3级及以上蛋白尿的发生率分别为8.3%和0%。

对于抗血管治疗相关蛋白尿的管理，应根据24h尿蛋白含量进行动态调整，并非一次停药，终身停药。给药前及每次随访，应常规进行尿蛋白测量；尿常规中的+多少与严重程度并非严格呈正比关系，一旦阳性，还需进行24h尿蛋白定量；一般而言，24h尿蛋白定量>2g时考虑停药，尿蛋白恢复后仍可考虑恢复使用并动态检测；24h尿蛋白在1g~2g且排除肾功能不全等其他相关并发症时，可以谨慎减量7.5mg/kg的同时动态观察；在每次给予贝伐珠单抗前检测24h尿蛋白，直至尿蛋白低于1g，可恢复正常给药剂量15mg/kg。如果长期尿蛋白定量>2g，或合并肾病综合征或其他不可耐受的不良反应，则应永久停用，动态监控是关键。部分未开展24h尿蛋白定量检测的医院可前往综合医院检测，避免错失有效治疗方案。

其他

除此之外，贝伐珠单抗的常见毒副作用还包括血栓、栓塞、胃肠穿孔、梗阻、出血伤口愈合延迟等，应在治疗前排除高危人群，并警惕相关预警症状；最容易忽视的不良事件是充血性心力衰竭，使用贝伐珠单抗的患者，每两月一次的心脏检测对于心脏毒性管理至关重要。总体而言，贝伐珠单抗未出现不可预期不良事件，结合药物获益比及药物经济学，A+T治疗有效且不良反应可控。

一例贝伐珠单抗联合奥希替尼有效控制疾病进展的动态管理经验分享

张永昌教授：A+T成功案例不胜枚举，不良反应管理尤为关键。

病例特点

患者男 32岁，因咳嗽、咳痰1月余于2013.7就诊湖南省肿瘤医院

体查：PS=1，全身浅表淋巴结未扪及肿大；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。心腹查体无异常，吸烟10年，1包/天。

辅助检查

2013.7 右中肺及下肺下叶占位，考虑肺Ca，右肺门和纵隔淋巴结转移

2013.10.15 支窥镜示：低分化腺癌

EGFR基因检测（ARMS）：EGFR exon 19del

局部治疗

2013.8 MDT讨论后：建议新辅助化疗TP方案2周期，疗效评价：PR

术中发现血管难以剥离，行右全肺切除术

分期：T4N2M0 Ⅲb期，R0

系统治疗

患者在2013年11月接受右侧全肺切除后给予厄洛替尼辅助治疗，用药2年停药。2016年9月气促加重，恢复厄洛替尼用药5月，2017年3月气促加重且发现心包积液后，NSG检测提示T790M，治疗方案切换至奥希替尼；2017年8月，气促加重，心包积液加重，再次进行NGS检测后发现仍有EGFR突变，且未发现T790M及其他耐药突变，治疗方案切换为奥希替尼联合贝伐珠单抗至今，已持续缓解超过30个月。

在贝伐珠单抗治疗过程中，患者多次出现蛋白尿，给予动态减量、恢复、减量、恢复后，疾病长期控制，且肾功能稳定。因此，并非一次停药终身停药，动态管理非常关键。

杨农教授：

总结：

1. A+T治疗模式疗效确切，可以为患者带来生存获益。面对可能发生的不良反应，需要科学评估、谨慎观察及动态管理。

2. 贝伐珠单抗相关蛋白尿可以通过24尿蛋白定量监测实现管控，治疗过程中，持续的毒副反应管理关键而有效。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊

参考文献

1. Zhou, Q. et al. ARTEMIS(CTONG 1509) : PHASE 3 STUDY OF BEVACIZUMAB WITH OR WITHOUT ERLOTINIB IN UNTREATED CHINESE PATIENTS WITH ADVANCED EGFR-MUTATED NSCLC. ESMO Congress 1–20 (2019).