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【大咖来啰】有的放矢，多管齐下——马望教授&董颖教授谈软组织肉瘤的靶向治疗进展及前景

2020年04月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

“小肿瘤”软组织肉瘤发病率低，但类型众多，异质性强。多数对化疗不敏感，晚期预后差，需要依靠综合治疗模式。化疗﹑靶向治疗和免疫治疗的多种形式的联合治疗成了努力的方向。【肿瘤资讯】特邀郑州大学第一附属医院马望教授和浙江大学医学院附属第二医院董颖教授针对软组织肉瘤的治疗策略、靶向治疗进展分享了观点与看法，详情如下。

董颖教授（右二）分享病例

马望

教授肿瘤学博士博士生导师

河南理工大学医学院院长
郑州大学第一附属医院肿瘤一科主任
美国哈佛大学医学院访问学者
河南省优秀青年科技专家
河南省高校科技创新人才
河南省医学科技领军人才
人民卫生出版社高校教材《临床肿瘤学》主编
中华医学会肿瘤分会青年委员
中国抗癌协会青年理事会理事
中国医药教育学会基层教育专业委员会副主任委员
河南省抗癌协会青年理事会副理事长
河南省老年肿瘤专业委员会主任委员

董颖

教授医学博士主任医师硕士生导师

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科
浙江省抗癌协会骨与软组织肿瘤专业委员会常委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
浙江省肿瘤免疫与生物治疗专业委员会委员
浙江省抗癌协会皮肤恶性肿瘤专业委员会委员
浙江大学附属二院人体研究伦理委员会委员
浙江大学附属二院干细胞学术委员会委员

软组织肉瘤的治疗策略

马望教授：软组织肉瘤虽然发病率相对较低，但其类型众多，有50多个类型，常见的有平滑肌肉瘤﹑滑膜肉瘤﹑恶性周围神经鞘膜瘤﹑未分化多形性肉瘤﹑脂肪肉瘤等。总体而言，软组织肉瘤对化疗和放疗的敏感性较其他肿瘤差，所以治疗效果有限。例如，骨肉瘤在数十年前被视为“不治之症”，5年生存率很低，主要治疗方法有手术、化疗、放疗等。随着科技的进步与发展，我们现在有了靶向治疗﹑免疫治疗等新的治疗方法。

软组织肉瘤治疗方面未来的发展方向仍是综合治疗。任何单一的治疗技术很难再取得根本性的突破，需要依靠各种治疗技术的优势，共同攻克软组织肉瘤的壁垒。目前虽主张“去化疗”化，但化疗仍然是软组织肉瘤治疗的基石。新的化疗药物如白蛋白紫杉醇和脂质体阿霉素﹑抗血管生成及其他靶向治疗药物以及免疫治疗均开展了很多研究。比如，安罗替尼联合免疫检查点抑制剂或抗血管生成治疗联合化疗以及细胞治疗等，综合治疗为我们探索最佳的治疗方案提供了途径。总之，软组织肉瘤的临床疗效得到提高，但仍有很大的进步空间。

董颖教授：软组织肉瘤的发病率较其他上皮来源肿瘤而言相对较低，但其亚型众多，达50余种。手术仍是软组织肉瘤治疗的基石，是早期软组织肉瘤的根治性治疗手段，但对于晚期﹑无法完整切除的肿瘤，需借助其他治疗手段如化疗﹑放疗﹑免疫治疗﹑靶向治疗等，其中化疗是传统的治疗手段。50余种软组织肉瘤特点迥异，并非对化疗均不敏感，某些类型对化疗非常敏感如胚胎性横纹肌肉瘤﹑腺泡状横纹肌肉瘤、发生于软组织的尤文氏肉瘤等。此外，对化疗较敏感的还有滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、黏液性/圆细胞脂肪肉瘤等。局部治疗手段包括手术、放疗等，且放疗可作为补充性治疗手段，主要针对手术切缘阳性或手术解剖部位特殊而无法达到扩大切除的患者。

靶向治疗是近年来新兴的治疗手段，目前临床上应用于软组织肉瘤的靶向药物主要有两类：一类是抗血管靶向药物，软组织肉瘤血供比较丰富，抗血管靶向药物的应用范围广，如培唑帕尼、瑞戈非尼、安罗替尼、阿帕替尼、贝伐单抗等。第二类是针对特定驱动基因的靶向药物：对于特殊类型的软组织肉瘤如胃肠道间质瘤（GIST），针对性的靶向药物有伊马替尼。GIST主要由C-kit突变引起，肿瘤微环境比较单纯，伊马替尼显示出很好的疗效。哺乳动物雷帕霉素靶点抗体（mTOR）抑制剂对血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）的疗效较好。间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂对炎性肌纤维母细胞瘤疗效较好。另外，还有单克隆抗体PDGFR靶向药奥拉单抗，在III期临床研究中未取得满意的结果，于2019年撤市。

对于免疫治疗而言，目前还不是软组织肉瘤的常规治疗，不及在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌中的疗效好，但随着后期研究的深入开展，免疫联合治疗（免疫联合化疗、免疫联合靶向、免疫联合免疫）有望在某些软组织肉瘤亚型的治疗中取得突破。

靶向治疗在软组织肉瘤的应用进展

马望教授：肉瘤的靶向药物目前常见的主要有阿帕替尼、培唑帕尼以及我国自主研发的安罗替尼等。靶向治疗的出现大幅度提高了软组织肉瘤的临床疗效。靶向治疗的优势在于副反应低，口服方便。既往常用的药物有阿帕替尼﹑培唑帕尼等，但不可忽视的是阿帕替尼长期口服的副反应较大，能长期口服2片/天的患者不多，但减至1片则会影响疗效。值得一提的是，我国自主研发的安罗替尼在多种肉瘤亚型中均显现出较好的疗效，为患者提供了一个新的治疗选择，尤其是对于腺泡状软组织肉瘤，安罗替尼表现出很好的疗效（图1）。众所周知，腺泡状软组织肉瘤对化疗不敏感，所以对于此类患者，我们可以推荐一线使用安罗替尼。除安罗替尼之外，其他靶向药物如培唑帕尼，软组织肉瘤患者经其治疗后中位无进展生存（PFS）为4.6个月，安慰剂组为1.6个月，显著延长了PFS，也因此获批（FDA）用于治疗软组织肉瘤。培唑帕尼的耐受性较好，且指南也推荐一线用于腺泡状软组织肉瘤（图2）。

图1 安罗替尼显著延长滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤等多种亚型的PFS

对于拉罗替尼而言，有关神经营养因子受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的软组织肿瘤数据显示，其总体有效率达80%，12个月持续响应率达93%。拉罗替尼为NTRK基因融合的软组织肉瘤患者带来了新的希望，但这类患者整体占比较小。

董颖教授：在去年的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，安罗替尼研究结果作为壁报进行了展示。对于靶向药物的其他进展，比如ESMO壁报展示了培唑帕尼作为一线药物治疗不适合化疗的部分晚期软组织肉瘤患者的疗效。我们知道，既往的靶向药物通常用于二线及其二线以后的治疗，该研究则将培唑帕尼置于一线，即适应证为不适合化疗或不能耐受化疗的患者，16周PFS率为44%，中位PFS可达3.7个月，总生存（OS）达13个月。REGSARC研究将抗血管药物瑞戈非尼用于培唑帕尼治疗后的非脂肪肉瘤的软组织肉瘤患者做了进一步分析，PFS为3.8个月，相比对照组（1个月）显著延长，且在OS上有获益趋势，提示了应用一种抗血管药物发生疾病进展之后可尝试更换为另外一种抗血管药物，患者仍有可能从中获益。

对于靶向治疗在软组织肉瘤中的应用前景，一方面是靶向药物适应证前移，也就是靶向药物不再是晚期才运用的治疗手段。培唑帕尼的研究为我们带来提示：靶向药物或许可一线使用，甚至探索用于新辅助治疗中。另一方面是联合应用，如靶向药物联合化疗，抗血管药物从机理上能起到“饿死”肿瘤和肿瘤血管正常化的作用，理论上讲和化疗药物联合可能会取得更好的效果。已有证据表明，靶向联合化疗在肺癌等其他肿瘤中为患者带来明显获益。其次是靶向药物联合靶向药物，我们称之为“靶靶联合”，将不同靶向原理的药物联合起来，起到“1+1>2”的作用。再者是靶向药物与放疗的联合，放疗是一个局部治疗手段，靶向药物又是全身治疗手段之一，有研究发现放疗可增敏靶向药物的疗效，靶向药物可增加放疗的缩瘤效果，并且放疗也有远隔效应。另外还有靶向药物联合免疫治疗，该治疗手段在其他肿瘤中开展了很多研究，软组织肉瘤领域的研究相对较少，这可能受限于软组织肉瘤瘤种多，患者病例数偏少，但随着精准医学治疗模式的发展，软组织肉瘤也将迎难而上，免疫治疗和靶向治疗联合的基础上建立的综合治疗模式有望对软组织肉瘤这一“坚固的堡垒”给予毁灭性打击。

图2 CSCO腺泡状软组织肉瘤的治疗推荐

“中国制造”安罗替尼在肉瘤中的疗效及应用

马望教授：2019年ESMO大会报道了两项我国自主研发的安罗替尼的研究报告，一项是关于平滑肌肉瘤，另一项是关于腺泡状软组织肉瘤。两项研究显示，安罗替尼可明显改善平滑肌肉瘤患者的PFS，也能延长腺泡状软组织肉瘤患者的PFS，而且对于腺泡状软组织肉瘤，无论在一线治疗还是后线治疗，两部分患者人群均显现出PFS获益。基于研究结果，安罗替尼可作为平滑肌肉瘤和腺泡状软组织肉瘤很重要的治疗药物，甚至可作为一线推荐药物。

董颖教授：安罗替尼是我国自主研发的一个多靶点、抗血管小分子药物，属于“中国制造”。

首先是疗效方面。自安罗替尼上市以后，在临床应用中的效果非常好（图1），不亚于进口药物。2018年ASCO期间的口头报告显示，安罗替尼组的PFS较安慰剂组明显延长，PFS从1.47个月延长至6.27个月。2019年ESMO上也有两篇壁报研究，结果发现安罗替尼在某些软组织肉瘤亚型患者中的疗效非常好（图1），特别在化疗疗效欠佳的腺泡状软组织肉瘤患者中，与安慰剂对比，安罗替尼可显著延长该患者人群的PFS。除了腺泡状软组织肉瘤之外，安罗替尼在平滑肌肉瘤患者中的疾病控制率也较高，63%左右的患者均可得到疾病控制。

其次是安全性方面。安罗替尼的副作用较小，口服2周休息1周的用法既给患者充分的休息时间，也保证了药物的疗效。

另外，安罗替尼的剂型方面也有多种选择，有12mg、10mg、8mg，为不同剂量梯度的调整提供了便利，便于临床应用。

责任编辑：Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-Q