伴随非小细胞肺癌（NSCLC）的快速发展，越来越多的新药物、新方案不断问世。为了推动肺癌诊疗规范化，在遵循指南和循证医学证据的同时，结合临床实际，精益求精。创新栏目【肺长安心】即刻启航，结合前沿进展和临床实践，分享来自临床一线的诊疗经验和独到思考，惠及更多肺癌患者。
EGFR为晚期NSCLC最常见的驱动基因，EGFR 19外显子缺失（19del）突变和21外显子L858R（L858R）突变占所有EGFR突变患者的90%，虽然两者都被认为是EGFR TKI有效的预测因子，但越来越多的证据提示两者的预后存在差异，TKI单药治疗L858R的疗效相对更差。对于21L858R突变NSCLC患者，如何治疗才能使患者获益最大化？本次邀请到青岛市市立医院徐春园教授，深入探讨21L858R突变NSCLC患者的治疗优化问题，以飨读者。
青岛市市立医院（本部）肿瘤一科
毕业于吉林大学 山东大学攻读博士学位
发表SCI论文2篇
EGFR突变阳性NSCLC需要再分型，精准治疗任重道远
徐春园教授：约50%的NSCLC患者存在EGFR敏感突变，同时，EGFR敏感突变类型繁多，其中，L858R占比近40%。有研究表明，EGFR共突变情况决定EGFR TKI疗效差异。对EGFR共突变基因谱的探索研究表明，中国人群中，EGFR合并突变发生率超过55%，且L858R的合并突变发生率明显更高，提示L858R患者的基因突变情况更加复杂，间接影响EGFR TKI的疗效。1
目前，对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线单药治疗，一代和二代EGFR TKI的无进展生存（PFS）已然遇到瓶颈。根据目前开展的临床研究统计，一代EGFR TKI一线单药治疗这类患者的中位PFS在10~13.7个月之间2-5，二代EGFR TKI中，达可替尼获得14.7个月的PFS，PFS改善幅度仍有待提高。FLAURA研究中，一线使用奥希替尼对比一代EGFR TKI的PFS、总生存时间（OS）获得显著提高。但L858R突变亚组分析提示，达可替尼的PFS仅12.3个月，奥希替尼也只达到14.4个月。TKI单药治疗在L858R突变位点上，均折戟沉沙。对EGFR突变阳性晚期NSCLC的再分型，再精准治疗就显得尤其重要，尤其是L858R突变NSCLC患者，其一线最优治疗方案仍有探索的空间。6
与此同时，脑转移也是威胁NSCLC患者生存的重要因素。特别是EGFR突变患者，往往更容易发生脑转移。目前的临床研究数据提示，一代和二代TKI的治疗效果不甚理想；而三代TKI对血脑屏障的透过作用更强，治疗效果相对好一些。因此，美国国立综合癌症网络（NCCN）等国际指南可能更推荐三代TKI。此外，包括AZD3759在内的新一代TKI药物，血脑屏障透过能力更强，可以更好地到达颅内脑脊液（CSF），血浆药物浓度的比值甚至可以达到100%。但考虑可及性和经济原因，目前国内指南仍将一/二代TKI作为一类推荐。除了单药治疗之外，是否还有更好的治疗方式，值得我们进一步探索。
A+T协同抗肿瘤，L858R突变患者获益更可观
徐春园教授：联合方案，是否可与EGFR TKI发挥1+1>2的功效呢？目前已有比较多的探索。其中，贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼（T）是近年来研究较多的联合方案。临床前数据表明，EGFR及VEGF的信号通路存在相互作用关系。基础研究显示，活化EGFR通路会增加肿瘤诱导的VEGF过表达。而抑制EGFR通路可降低肿瘤诱导VEGF表达。阻断VEGF/EGFR通路，具有协同抗肿瘤活性。7
A+T的协同作用，在后续的临床试验中得到了验证，在日本Ⅲ期NEJ026研究中，A+T使患者的PFS进一步提升至16.9个月，降低进展风险40%。亚组分析表明，L858R突变人群使用A+T方案和厄洛替尼单药的中位PFS分别为17.4m vs 13.7m（HR=0.57）。8
在控制脑转移方面，一项来自中国台湾的研究表明，A+T对比厄洛替尼单药，能够降低患者S100A9+MDSC的水平（钙结合蛋白S100A9，骨髓来源的抑制性细胞；MDSC是骨髓来源的抑制性细胞，抑制免疫细胞应答能力）。而患者初始治疗前的S100A9+MDSC水平与PFS和颅内至疾病进展时间密切相关，A+T可以改善免疫机制，大幅提升PFS和延缓颅内进展，中位PFS为23.0月，颅内进展时间为49.1月。9
以上结论均在中国患者中开展的Ⅲ期ARTEMIS（CTONG 1509）研究得到进一步证实。结果表明，相较于厄洛替尼单药，A+T组的PFS得到显著延长，达到18个月（HR=0.55，P<0.001）。L858R患者接受A+T方案的获益更加显著，中位PFS长达19.5个月，较厄洛替尼单药的9.7个月中位PFS延长了近10个月（HR=0.51），这也是目前治疗这类患者的前瞻性临床研究中达到的最好结果。并且，对于合并脑转移的患者，A+T显著降低50%的疾病进展风险（HR=0.50）。因此，无论患者是否合并脑转移，A+T都将成为L858R突变晚期NSCLC患者一线治疗的更优方案。10
EGFR 21L858R突变合并脑转移晚期NSCLC一线A+T治疗案例分享
徐春园教授：多项临床研究显示，A+T模式可以为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者带来显著获益。那么，临床实践中的情况如何呢？下面带来一例，A+T模式一线治疗L858R突变合并脑转移晚期NSCLC临床案例分享给大家。
一般情况：
患者，王XX，男，67岁
基本情况：2018年12月因“视物模糊2周”就诊我科
经检查诊断：
1.ECOG PS 0分
2.左肺腺癌Ⅳ期
3.多发脑转移，后脑水肿
4.驱动基因突变（EGFR exon21 L858R缺失）
一线治疗：
2019-01-05起口服厄洛替尼150mg qd靶向治疗，同时给予头部放疗。
2019-02-28起脑水肿明显，联合贝伐珠单抗500mg ivdrip q21d 至今，17个周期，延缓耐药
疗效评价：
末次疗效评价：2019-12-13 部分缓解（PR），PFS已超过11个月，还在持续用药中
副反应:
间断单个脓疱样皮疹，可耐受
总结：
1. 厄洛替尼+贝伐珠单抗临床证据确切，A+T模式轻松突破一代、二代EGFR TKI疗效的天花板，尤其是针对L858R突变和脑转移患者，可有效改善患者的PFS。
2. 从全程管理和经济支付来看，一线治疗使用贝伐珠单抗联合厄洛替尼，疗效确切，医保覆盖，是适合中国EGFR敏感突变患者的临床选择。
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊
1. Dearden, S., Stevens, J., Wu, Y. L. & Blowers, D. Mutation incidence and coincidence in non small-cell lung cancer: meta-analyses by ethnicity and histology (mutMap). Ann Oncol 24, 2371–2376 (2013).
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7. van Cruijsen, H., Giaccone, G. & Hoekman, K. Epidermal growth factor receptor and angiogenesis: Opportunities for combined anticancer strategies. Int. J. Cancer 117, 883–888 (2005).
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