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【中国好声音】国内肿瘤学家共同揭示肺腺鳞癌的基因组起源及EGFR-TKI治疗效果

2020年03月10日

来源：肿瘤资讯

近日，由福建省肿瘤医院胸部肿瘤临床科研团队林根、力超为共同第一作者、香港中文大学莫树锦教授为通讯作者、福建省肿瘤医院二级主任医师黄诚教授为资深作者（Senior author）完成的肺腺鳞癌相关研究“Genomic Origin and EGFR-TKI Treatments of Pulmonary Adenosquamous Carcinoma”在Annals of Oncology杂志在线发表（2019年影响因子：14.196）。

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（一）研究结果介绍

背景介绍

以往认识肺腺鳞癌为肺腺癌和肺鳞癌的混合癌，但治疗模式是按照腺癌、鳞癌还是综合考虑两种成分？仍存在较大争议，主要原因在于肺腺鳞癌克隆起源仍未完全明确，存在争议。

1. 研究路线图：分为三个部分，丝丝入扣

图片2.png 图1 研究技术路线图

第一部分：28例经手术病理及免疫组化证实的肺腺鳞癌，进行腺癌成分和鳞癌成分显微切割，对腺癌成分、鳞癌成分以及转移淋巴结分别进行1021个基因二代测序。

第二部分：肺腺鳞癌基因图谱与同样接收1021基因测序的170例单纯肺腺癌和62例肺鳞癌进行基因图谱比对；

第三部分：全国多中心回顾性分析EGFR状态明确的肺腺鳞癌的EGFR-TKI治疗数据。

2. 肺腺鳞癌是以EGFR、TP53基因高频突变并伴有明显分支演化、异质性明显的一类肿瘤。

图片3.png 图2 肺腺鳞癌基因图谱（top 30）

3. 基因组学研究结果提供了强有力证据支持肺腺鳞癌为单克隆起源。

图片4.png 图3 肺腺鳞癌克隆起源

28例患者中有27例有共同变异，分别发生在EGFR、TP53、ERBB2、PIK3CA和EZH2突变，以及EGFR、MDM2、ERBB2拷贝数改变，所有的共有突变在两个组分中都具有较高的等位基因变异系数值，其中6例患者腺癌成分与鳞癌成分的基因变异完全一致，这些发现有力地说明了腺癌成分和鳞癌成分为单克隆起源。

只有一名患者（ASC-28）的腺癌成分和鳞癌成分没有任何共有突变（图5D）。所有5个转移淋巴结样本均为鳞癌转移。另外，腺癌成分和鳞癌成分在显微镜下具有明显的区域分离现象，这与其他27例中腺癌成分和鳞癌成分相互浸润交织在一起有着明显区别。

4. EGFR-TKIs对晚期EGFR突变晚期肺腺鳞癌疗效良好，可以作为一线标准治疗。

图片5.png 图4 EGFR突变和EGFR-TKI的疗效

研究回顾性分析了517例（目前已知最大样本量的回顾性研究）已知EGFR状态的肺ASC的EGFR突变率以及EGFR-TKI对EGFR突变阳性肺腺鳞癌患者的疗效。回顾性人群中EGFR突变的发生率为51.8%。接受EGFR-TKIs治疗的129例EGFR阳性患者中，客观缓解率为56.6%，中位无进展生存期为10.1个月（95%可信区间:9.0～11.2个月）。

其中，对34例EGFR-TKI耐药机制进行了研究，其中15例（44.1%）与EGFR二次突变T790M、1例与MET扩增、1例与小细胞肺癌转化有关。其余患者的耐药机制尚不清楚，主要是因为大部分患者仅检测T790M突变状态。17例患者（11例T790M突变）在最初EGFR-TKI失败后使用奥希替尼治疗，12例达到SD，2例PR，1例PD，2例无记录，中位PFS为13.0个月（95%可信区间:2.9～23.1个月）。

5. 肺腺鳞癌的鳞癌成分与真正意义上起源于基底细胞的肺鳞癌有本质的区别，很可能是从腺癌成分转化过来。

图片6.png 图5 肺腺鳞癌的腺癌成分、鳞癌成分和主干基因变异分别于肺腺癌和肺鳞癌比较

基于以下现象：肺腺鳞癌为单克隆起源；肺腺鳞癌的基因图谱与腺癌高度相似，但与鳞癌有明显区别；EGFR突变是肺腺鳞癌主干驱动基因；EGFR-TKI对EGFR突变肺腺鳞癌疗效与腺癌相当。我们推测：腺鳞癌可能起源于腺癌，鳞癌成分并不是真正意义上的起源于基底细胞的鳞癌，很可能是由腺癌成分转分化而来。

（二）研究临床意义

1. 第一次大规模基因测序揭示肺腺鳞癌肿瘤基因图谱，为今后相关研究确定一个新的基因图谱地标。

2. 某种程度上改变临床诊疗实践：应当常规检测基因，阳性患者可首选靶向治疗。

3. 某种程度上改变以往对肺腺鳞癌的认识，挑战以往WHO对肺腺鳞癌的定义。

（三）未来需要解决的问题

1. 从RNA、表观遗传学层面等不同角度全面阐明肺腺鳞癌基因图谱；

2. 回答腺-鳞转分化的可能机制；

3. 多中心回顾性分析，深入了解肺腺鳞癌与单纯腺癌特征的异同点；

4. 前瞻性临床试验进一步确定EGFR-TKI对EGFR突变肺腺鳞癌的疗效；

5. 进行肺腺鳞癌免疫微环境及免疫治疗的探索。

（四）科研团队的心得体会

1.虽然林根、力超为主的临床科研团队的科研结果已经3次登上10分以上的SCI杂志，但这一研究的发表标志着该科研团队的临床科研思路和理念真正意义上的完全成熟！团队真正沿着一个课题在纵向和横向上不断发现问题、解决问题，而不是以前“打一枪换一炮”的追逐所谓的科研热点。在研究过程中，为了回答一个问题，团队不断从不同层次不同角度提供证据，真正把循证医学证据深入到科研灵魂中去。

2.团结协作、合作共赢。在进行全国多中心回顾性研究中，得到兄弟院校的大力支持，在2周只有非常短的时间内收集到高质量的临床资料数据，没有兄弟姐妹们的帮忙，这篇研究不会这么顺利。感谢中国人民解放军联勤保障部队第900医院房文铮团队、复旦大学附属肿瘤医院朱正飞团队、解放军总医院胡毅团队、广州医科大学附属第一医院梁文华团队、华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩团队、广东省人民医院钟文昭团队、湖南省肿瘤医院邬麟团队、河南省肿瘤医院王慧娟团队、中国医学科学院肿瘤医院王志杰团队、上海交通大学附属胸科医院李子明团队、昆明医科大学第二附属医院林劼团队（排名不分先后），感谢北京吉因加公司的大力支持，在此表示衷心感谢！

责任编辑：Zack
排版编辑：Lulu