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姚煜教授：达可替尼在真实世界中同样表现优异

2020年03月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2019年5月，第二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）达可替尼在中国上市^[1]。在ARCHER 1050研究中，达可替尼数据惊艳，其在亚洲人群的中位总生存时间（OS）达到37.7个月，较第一代药物吉非替尼延长了8.6个月。在中国真实世界中，达可替尼又有怎样的精彩表现呢？【肿瘤资讯】特别邀请来自西安交通大学第一附属医院肿瘤内科的姚煜教授，倾听她在临床中应用达可替尼的真实经验。

姚煜教授西安交通大学第一附属医院

主任医师肿瘤内科副主任博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会姑息学组副组长
吴阶平肿瘤多学科诊疗委员会常委
CSCO恶性黑色素瘤专业委员会常委
CSCO肺癌专业委员会委员
陕西省抗癌协会理事
陕西省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
西安市医学会肿瘤学分会主任委员
陕西省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主委
陕西省抗癌协会老年肿瘤专业委员会副主任委员
陕西医学会肿瘤内科专业委员会常委
西安市抗癌学会秘书长
JCO中文编委

ARCHER 1050研究更新数据惊艳，达可替尼序贯第三代TKI是不错选择

姚煜教授：经过47.9个月的随访后，在2019年11月结束的欧洲肿瘤内科学会亚洲大会（ESMO Asia）上，ARCHER 1050研究更新的OS数据公布，为众人带来了巨大的惊喜。在整体人群中，达可替尼组中位OS达到34.1个月，而第一代TKI吉非替尼组中位OS仅为27.0个月（HR=0.748，双侧P=0.0155），而在亚洲人群中达可替尼组的OS更是提高了8.6个月（中位OS：37.7个月 vs 29.1个月；HR=0.759，双侧P=0.0457）。由于ARCHER 1050研究中有更多的中国人群入组，达可替尼对于中国患者而言意义重大^[2]。

众所周知，在EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中，常见的19del和21 L858R突变实际上可能代表了两种不同的疾病，所以在很多研究中对于这两组基因突变的疗效数据常常不一样，甚至某些TKI药物对于21 L858R突变人群的获益非常有限^[3,4]。在今年FLAURA研究公布的数据中，显示21 L858R突变人群的OS是整体不获益的^[5]。但在ARCHER 1050研究中，达可替尼的相关数据非常好：在19del突变患者中，达可替尼组中位OS达到36.7个月，而第一代TKI仅为30.8个月；在异质性较强的21 L858R突变患者中，达可替尼组的OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月，延长了9.3个月（双侧P=0.0203）^[2]。

除此之外，在达可替尼使用过程中，由于一些毒副反应需要减量，既往的研究结果已经显示，患者可以通过达可替尼的减量达到很好的耐受，同时并不影响获益^[6]。在本次的ESMO Asia会议上，ARCHER 1050研究再次证实，在达可替尼减量后，患者的OS获益丝毫无损^[2]。

达可替尼在ARCHER 1050研究中的惊艳数据为EGFR敏感突变的晚期NSCLC带来了更多选择，对于亚洲和中国患者而言，达可替尼带来明显的OS获益^[2]，同时达可替尼在中国人群中研究者评估的中位无进展生存期也高达18.4个月^[7]。此外，ARCHER 1017研究显示，达可替尼一线治疗后，T790M突变的阳性率达到了53%，尽管样本数较少^[8]，但较传统的第一代TKI药物耐药后的T790M突变率非常接近^[9]，因此在“1+3”、“A+T”模式之外，达可替尼序贯奥希替尼的“2+3”模式也是非常不错的选择。

1∶11的差距提示达可替尼对脑转移的发生有预防作用

姚煜教授：脑转移是肺癌较为常见的远处转移，而TKI药物在治疗脑转移中具有很多优势。在排除脑转移患者的ARCHER 1050研究中，达可替尼组227例患者中仅有1例发生中枢神经系统进展，而吉非替尼组225例患者中有11例发生脑转移，1∶11的差距显而易见，充分提示达可替尼对脑转移有预防作用，可以减少脑转移的发生概率^[10,11]。

在临床前动物模型中，达可替尼表现出很强的透过血脑屏障的能力，小鼠经口服给药后大脑和血浆浓度相似，提示其在脑转移控制中的潜在治疗效果^[11]。而在真实世界中，我个人也碰到一例非常典型的患者。该患者在一线使用吉非替尼一年半后出现脑转移，并且T790M突变阳性，当时选择奥希替尼进行治疗，1个月后患者的肿瘤标志物下降，头痛、恶心、呕吐等神经系统症状都有明显改善，但在第二个月时患者出现了罕见的药物毒性作用，血小板4度下降。在尝试奥希替尼减量以及积极对症处理后仍然出现严重的血小板抑制。而后患者转入常规的化疗和免疫治疗，但颅内症状控制并不理想。后续恰逢达可替尼上市，考虑其研发时针对T790M突变靶点的设计，虽然其IC50略高一些，但经与患者沟通协商后，患者同意使用达可替尼。而后奇迹便发生了——患者从躺在床上到逐渐坐起来，直至最后独立行走，仅仅用了1个月的时间。这便是患者在一线耐药后，使用过化疗和免疫治疗后选择了达可替尼，疗效和生活质量得到了明显改善的真实案例。

尽管在临床研究中，脑转移患者被严格排除，但从传统的TKI药物作用机制上看，其透过血脑屏障的疗效是不错的，当然作为指导临床实践依然还要遵循大型循证医学的证据，但在真实世界中同样也会给与我们更多的指引与指导。

真实世界中达可替尼疗效不错，不良反应可控

姚煜教授：自2019年5月达可替尼在国内上市后^[1]，我们在临床实践中运用达可替尼均看到良好的整体安全性和明显的疗效。我们也有非常好的案例，有一例70多岁的女性患者一线使用达可替尼后，用药1个月后疗效评价为大PR，肿瘤几乎完全消失，同时患者咳嗽明显改善，因腰部疼痛从寸步难行到能够健康行走，显示了达可替尼良好的治疗效果。对于这个患者，一开始我尝试使用30mg的剂量，在患者可以耐受的情况下调整至45mg，尽管药品说明书中建议的初始剂量是45mg。就我个人经验而言，如果患者在达可替尼30mg使用3～5天后，毒性不明显，再调整至45mg，将会使血药浓度维持在稳定状态；而如果在30mg时，毒性较大，还可以退至15mg，患者同样可以有生存获益。因为在2019年ESMO Asia上公布的研究数据显示，在减量至15mg组的65例患者中，达可替尼组的中位OS未达到（95%CI:40.1个月～未达到）,显示这部分人群也是获益的^[2]。

在临床实践中，个体化治疗对于患者至关重要，尤其在临床研究中看到药物毒性相对较大时，在临床应用时应先让患者有很好的耐受，而后再增加剂量，这个经验源自既往使用的多靶点药物。在不良反应方面，达可替尼也没大家想象的那么可怕，在临床使用中达可替尼整体安全性良好，不论是皮疹、腹泻还是口腔黏膜溃疡等都是可控的，临床医生掌握相应的对症处理方法，对患者而言非常重要。

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参考文献

参考文献：

[1]. 达可替尼片说明书. 核准日期：2019年05月15日.

[2]. Mok TS，et al. 2019 ESMO Asia LBA 19.

[3]. Lee CK, et al. J Clin Oncol. 2015 Jun 10;33(17):1958-65.

[4]. Zhang Y, et al. PLoS One. 2014 Sep 15;9(9):e107161.

[5]. Ramalingam SS, et al. 2019 ESMO LBA5_PR.

[6]. Wu YL, et al. Presented at 2018 WCLC.

[7]. Zhou Q, et al. Presented at CSCO 2017.

[8]. Jänne PA, et al. Lancet Oncol 2014;15:1433-41.

[9]. Westover D, et al. Ann Oncol. 2018 Jan 1;29(suppl_1):i10-i19.

[10]. Mok TS, et al. J Clin Oncol. 2018 Aug 1;36(22):2244-2250.

[11]. Sun H, Wu YL. Future Oncol. 2019 Aug;15(23):2769-2777.

责任编辑：Zack
排版编辑：肿瘤资讯-Q