世界肺癌大会于9月6日至9日召开。闲言少叙，让我们直接看看过去一年来，肺癌领域有哪些值得关注的进展吧。
1.手术部分：
ORAL05.06 局部进展期NSCLC患者的胸腔镜肺叶切除（VATS）后的长期生存情况
手术部分没有很多突破性进展，这里介绍一个WCLC的中国好声音。胸腔镜下肺叶切除术（VATS，video-assisted thoracoscopic lobectomy）是一个治疗早期NSCLC的手术方式，本研究关注局部进展期患者VATS手术后的长期生存情况。研究纳入T3或T4期新辅助化疗后的患者和肿瘤淋巴结阳性的患者。结果：胸腔镜转开胸率为9.6%，手术时间、出血情况、置管时间与开胸手术类似，术后完成化疗率二组之间也相似，VATS患者住院时间较短。中位随访时间为36.6月，局部复发率和远处复发率在二组之间无差别，3年DFS分别为50.1%和47.3%，3年总生存率：75% vs 68.9%，p=0.878。
2.早期肺癌患者的辅助化疗
ORAL04.01 临床3期辅助肺癌化疗-免疫治疗的最终结果
辅助化疗-内分泌治疗用于肺癌术后患者的结果如何？在2007～2012年，一共纳入了103名NSCLC的术后患者，随机分配到A组：化疗-免疫组或B组：单一化疗组，其中免疫治疗方式为激活的自体T细胞和DC治疗的过继细胞治疗，这次会议报到了这个研究的最终结果。该研究中位随访42.8月。结果：2年的总生存率在实验组为96%，对照组64.7%，5年率为74.6% vs 40.9%。2年无复发生存率68% vs57.2%，5年无复发生存率41.2% vs 29.2%。亚组分析：男性、腺癌、III期患者以及未进行围手术期化疗的患者，更改从治疗中获益更多。免疫分析：免疫治疗后的患者局部淋巴结上CD8/CD4比例上升。
ORAL04.07 SWITCH-I研究NSCLC切除术后辅助化疗方案--卡铂+口服静脉/长春瑞滨
术后辅助顺铂二联药物化疗是IB-IIIA期NSCLC的标准治疗之一，但是顺铂+长春瑞滨的毒性依然不可忽视。SWITCH-I研究卡铂联合静脉长春瑞滨+口服长春瑞滨的治疗效果。该研究在2005-2008年纳入74名患者，给予顺铂AUC5+ 长春瑞滨静注on Day1，继而Day8给予口服长春瑞滨。结果：患者平均年龄64岁，鳞癌患者46名。平均随访4.73年。疾病相关性中位生存 7.63年，中位总生存率5.9年。3年总生存率70.3%已达到。因此，卡铂+静注/口服长春瑞滨的治疗方式是可以耐受的。总生存率与类似的研究结果具有可比性。
3.肺癌患者的化疗方案
ORAL01.01 WJOG5208L3期研究：进展期鳞癌患者的奈达铂+多西他赛 vs 顺铂+多西他赛
奈达铂（Nedaplatin, N）是一个二代铂类药物，消化道症状及肾毒性较之顺铂轻。II期研究发现，奈达铂+多西他赛（ND）在进展期鳞癌患者中有较好的效果。随机被分配进入实验组ND或者对照组卡铂+多西他赛组（CD）。主要终点是OS。结果：该研究纳入了355名患者，ECOG PS 0-1。ND组vs CD组：OS：13.6m vs 11.4m，p=0.050，HR 0.83，PFS：4.9m vs 4.5m；副反应：ND组的3/4级中性粒细胞减少发生率较CD组高，但是白细胞减少性发热并没有明显升高。结论：ND相比于CD，能够显著延长OS，CD和ND的副作用谱各有不同。
ORAL01.03 叶酸受体阳性的患者使用Vintafolide联合多西他赛治疗的临床2期试验
Vintafolide（V）是MSD研发的叶酸--长春碱类共聚化疗药物，可以结合在叶酸受体（FR）上，而FR在NSCLC的过表达率约80%，腺癌和鳞癌患者都有表达。Vintafolide单药在进展期NSCLC表达FR的患者中有反应。该实验将进展期FR+的NSCLC患者随机分配至Vintafolide（V）组、Vintafolide+多西他赛（VD）组、以及多西他赛（D）单药组，主要终点是PFS。结果：共纳入199名患者，VD组相比于D组，达到主要终点。OS有提高的趋势，在腺癌患者中趋势较明显。V单药没有优于D单药组。VD组的副反应主要是骨髓抑制，粒缺发热，外周神经反应。结论：将Vintafolide联合多西他赛能够显著提高进展期NSCLC的PFS，OS有改善的趋势。最终结果将在会议现场报道。
4.小细胞肺癌SCLC的研究进展
ORAL 10.04 广泛期小细胞肺癌的anti-PD-1治疗：疗效和PD-L1表达的关系
广泛期小细胞肺癌（ED SCLC）在对铂二联化疗药物耐药后，治疗选择很有限、预后不佳。Pembrolizumab是人源化的PD-l IgG4单抗，在很多实体瘤中治疗前景较好。KEYNOTE-028实验是个Ib期临床研究：研究Pembrolizumab在PD-L1阳性SCLC中的反应。研究纳入了标准治疗失败或者不能接受标准化疗的患者，ECOG 0-1，PD-L1表达阳性是指：在瘤巢≥1%表达率或者在基质中有PD-L1阳性条带。评估标准为RECISTv1.1。结果：147名SCLC患者进行了PD-L1表达检测，42名为PD-L1阳性，24名患者进行了Pembrolizumab的治疗，所有患者均接受过含铂的化疗。结果将会在会议现场做报道。
ORAL10.01 DLL3靶向的共轭药物Rovalpituzumab Tesirine在SCLC的1期研究中疗效明显
Rovalpituzumab Tesirine（RT）是一个Delta-like protein3（DLL3）靶向的抗体共轭药物（antibody-drug conjugate, ADC），共轭了人源化单抗和一个PBD毒性二聚物。DLL3是一个在人神经内分泌肿瘤中常见的表达蛋白，在SCLC中表达率约为2/3，DLL3在正常组织中不表达。该临床1期研究了复发SCLC患者对RT的反应。结果：纳入了52名患者，用药后出现急性和慢性剂量限制毒性（DLTs）分别是0.8mg/kg和0.4mg/kg Q3W，最常见的副反应乏力、皮疹、恶心、纳差、呕吐。3级以上的血小板减少6%。38名可获得组织的患者中，23名（61%）为DLL3阳性，在16名DLL3+接受最大耐受剂量治疗的患者中，7名（44%）有部分（PR）反应，8名（50%）达到了疾病稳定（SD），在总体人群中的药物反应率为22%。Rovalpituzumab Tesirine作为第一个DLL3靶向的ADC药物，有可治疗的毒性范围，并且在复发的SCLC中显示了有前景的抗肿瘤效果。
5.非PD-1的免疫治疗
ORAL18.01 TG4010免疫治疗联合化疗用于一线进展期NSCLC患者
TG4010是用一个减活修饰后的痘病毒编码MUC1和IL-2。2期临床研究发现TG4010联合化疗的治疗反应和安全性都可以接受。此外，被治疗激活的三阳性淋巴细胞（TrPAL： CD16+，CD56+和CD69+）是一个疾病治疗有效预测指标。TIME是一个临床2b/3期的研究，入组要求：未经治疗的IV期NSCLC患者，免疫组化确定的MUC1阳性，PS≤1，主要终点为PFS。结果：一共纳入222名患者，随机分配进入治疗组和对照组。总体人群的ORR实验组vs对照组：39.6% vs 28.8%，反应持续时间：30.1周 vs 18.7周。亚组分析结果提示，TG4010 显著地提高了基准TrPAL低水平患者的PFS，此外，在非鳞癌患者中的PFS也提高。TG4010的效果与PDL1表达无关。生存率数据将在会议现场报道。结论：该研究证明了TG4010在肺鳞癌患者/三阳性基准水平低的患者中的效用。将会继续进行临床3期的研究。
ORAL18.02 MUC1-靶向的树突状细胞免疫疫苗对标准治疗耐药的NSCLC患者的治疗
MUC1是一个肿瘤抗原， 由于有肿瘤免疫原性，被认为是一个有潜力的靶向抗原。树突状细胞等抗原递呈细胞能够通过MHC非限制性途径处理和递呈这个抗原。这个研究关注MUC-1靶向的树突状细胞制成的免疫疫苗在对标准治疗耐药的进展期NSCLC患者中的效果。入组标准：组织/细胞学证据证明患者大量表达MUC1，ECOG0-2分，对当前标注治疗无反应。结果：2005-2015年共纳入42名患者，29名可以评估肿瘤反应，其中24名为腺癌，4名患者为鳞癌。11名患者为疾病稳定，17名为疾病进展，故总的控制率为39.2%。疫苗注射后中位生存时间为10m，1年生存率为39.6%。5名患者中检测了免疫反应，表明MUC-1特异性的细胞毒性效应免疫细胞都在患者体内检测得到，外周血的Treg细胞下降。
6.PD1相关的免疫治疗和免疫靶标
ORAL02.01 临床3期CheckMate017研究：Nivolumab在进展期鳞癌中效果如何？
CheckMate071研究Nivolumab单药（NIVO）vs多西他赛（D）单药，用于进展期肺鳞癌患者的效果。研究共纳入272名患者，随机分配达到两组。结果：中位总生存时间：NIVO组vs D组：9.2m vs 6.0m，中位PFS：3.5m vs 2.8m；药物反应时间：NIVO组vs D组：>20.5m（尚未达到） vs 8.4m。所有亚组中NIVO组均有获益倾向。28名患者在疾病进展后使用了NIVO，其中9名患者有非传统意义上的获益（即：大病灶缩小周边卫星病灶出现，治疗后肿瘤短暂“进展”后又退缩）。PD-L1表达程度与预测和预后均不相关。3/4级药物相关副反应率：NIVO组 7%，D组55%。
ORAL02.05 Anti-PD1和Anti-CTLA4联合用于NSCLC安全吗？效果如何？
在恶性黑色素瘤中，将PD-1和CTLA-4抗体联用能够提高反应率，副反应也是在能够控制的范围。那么在进展期NSCLC中将二者联用效果如何呢？这个1期临床实验研究将二者联合用于进展期NSCLC的一线治疗。结果：共纳入49名患者，中位随访时间50周。确认的客观反映率（ORR）为13%（在NIVO1+IPI3组）和20%（NIVO3+IPI1组）。中位反应时间在两组中都尚未达到。2名NIVO3+IPI1组的患者出现了非传统的免疫相关反应，这两名患者的最大肿瘤退缩程度分别为56%和64%。NIVO1+IPI3组：24周PFS率为44%，中位PFS16.1周，1年OS 65%，中位OS尚未达到。这49名患者中，39名为PD-L1表达，客观反应率在PD-L1阳性和阴性患者中分别为19%和14%。3-4级药物相关的副反应率为51%，治疗相关的AE导致治疗中断率为37%，3名患者出现了治疗相关的死亡。结论：二者联用的反应率较持久，与PD-L1表达不相关。副反应率较高。
ORAL31.01 PD-L1表达能否作为NSCLC患者PD-L1/PD-1治疗的预测因子？
PD-1和PD-L1抑制单抗在非小细胞肺癌患者的治疗中有治疗前景，然而目前PD-L1的表达能否作为疗效的预测因子目前仍有争议。该研究综合分析了目前已发表的研究结果，根据PD-L1的免疫组化分析结果将患者分层，并计算了总反应率（ORR）的综合OR及95%置信区间。结果：一共纳入6个研究，776名患者，PD-L1阳性肿瘤（即PD-L1染色≥1%）的总反应率相比于PD-L1阴性肿瘤显著升高。结论：PD-L1 1%以上表达的患者能够从PD-1轴抑制剂治疗的更多获益。
7.新的激酶靶向药物
ORAL03.01 Anlotinib在3线进展期耐药NSCLC中的表现
这是一个我国医生做的研究。Anlotinib是一个多靶点的RTK抑制剂，可以抑制VEGFR2/3、EGFR、c-Kit、PDGF、FDFR、c-MET。这个2期研究Anlotinib在耐药患者中的安全性和效果。研究从2013至2014年共纳入117名患者，随机1：1分配入Anlotinib组和安慰剂组。结果：PFS Anlotinib vs 对照组 4.83m vs 1.23m，两组间客观反应率ORR的差别：10% vs 0%，中位总生存 10.33m vs6.3m。副反应：最常见的是高血压、TSH升高、手足综合征、TG升高、TC升高，腹泻、咳嗽等，3/4级治疗相关的副反应率16.4% vs 5.3%。
ORAL 03.06 克唑替尼在MET扩增NSCLC患者中的作用：AcSe研究初步结果
克唑替尼（Crizotinib，Crz）目前仅被批准用于ALK-转位的肺癌患者，但它也是一个MET抑制剂。几种肿瘤有MEK基因的扩增。该研究对患者的福尔马林固定的组织进行分析，IHC≥2时对组织采取FISH检测。对MEK阳性的患者给予克唑替尼治疗。结果：2013～2015年共纳入25名MEK+的NSCLC患者，92%为非鳞癌。目前有8名患者仍在接受治疗，17名已经结束了治疗。18名可观察效果的患者中，有7名为部分反应（PR），6名为疾病稳定，总ORR为39%，疾病控制率为72%。副反应：5名患者出现了3级以上的AE，总体来说AE可以可控。
8.EGFR突变的肺癌
ORAL17.02 吉非替尼联合/不联合培美曲赛作为EGFR突变进展期肺癌患者的一线治疗
这是一个基于东亚患者的研究。培美曲赛（P）是非鳞癌非小细胞肺癌（NS NSCLC）的标准治疗药物，EGFR突变患者使用EGFR TKI比如吉非替尼（G），也是进展期NSCLC的标准治疗。这个研究比较了G+P vs G单药在EGFR突变的NS NSCLC患者中的效果。入组标准：IV期NS NSCLC患者，ECOG 0-1分，实验主要终点是PFS。结果：2012～2013年共入组191名患者，55%为外显子19突变，39.3%为外显子21 L858R突变，5.8%为其他EGFR突变。中位PFS：G+P组 vs G单药组=15.8m vs 10.9m，HR 0.68。OS数据目前尚不成熟。G+P组最常见的药物相关副反应为腹泻（44.4.%），AST升高（41.3%）；G单药组最常见副反应是腹泻、痤疮样皮炎。2名G+P治疗组的患者因为治疗相关的副反应死亡。结论：吉非替尼+培美曲赛治疗相比于吉非替尼单药治疗EGFR突变的NS NSCLC患者，PFS显著延长，达到主要终点，但是3/4级副反应也增加。
ORAL17.08 IMPRESS研究T790M亚组分析：吉非替尼+化疗vs化疗在EGFR突变、吉非替尼耐药的NSCLC患者中的疗效
外显子20的T790M突变导致一线EGFR TKI药物获得性耐药最常见的原因。IMPRESS研究是一个临床3期双盲的、突变阳性患者的多中心研究，IMPRESS研究报道吉非替尼+顺铂/培美曲赛（G+cis/pem）和安慰剂+顺铂/培美曲赛在获得性一线吉非替尼耐药的患者中的PFS无差别，在不同亚组中分析ctDNA，最常见的不同即是T790M的差别。实验的主要终点是PFS。结果：在261个已知T790M突变状态的患者中，57.5%为突变阳性，42.5%为T790M突变阴性。T790M突变的患者中，G+cis/pem vs对照组的中位PFS=4.6m vs 5.3m，而在T790M突变阴性的患者中，G+cis/pem vs对照组的中位PFS则为6.7m vs 5.4m。结论：获得性耐药患者根据T790M突变的状态能够区分为两组，在T790M突变亚组中，吉非替尼不应该继续与顺铂/培美曲赛联合使用，对于T790M阳性患者，继续使用吉非替尼联合顺铂/培美曲赛或许能够带来获益，需要进一步研究证明。
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