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2015WCLC亮点研究抢先看——Oral Session

2015年09月06日

世界肺癌大会于9月6日至9日召开。闲言少叙,让我们直接看看过去一年来,肺癌领域有哪些值得关注的进展吧。

1.手术部分:

ORAL05.06 局部进展期NSCLC患者的胸腔镜肺叶切除(VATS)后的长期生存情况

手术部分没有很多突破性进展,这里介绍一个WCLC的中国好声音。胸腔镜下肺叶切除术(VATS,video-assisted thoracoscopic lobectomy)是一个治疗早期NSCLC的手术方式,本研究关注局部进展期患者VATS手术后的长期生存情况。研究纳入T3或T4期新辅助化疗后的患者和肿瘤淋巴结阳性的患者。结果:胸腔镜转开胸率为9.6%,手术时间、出血情况、置管时间与开胸手术类似,术后完成化疗率二组之间也相似,VATS患者住院时间较短。中位随访时间为36.6月,局部复发率和远处复发率在二组之间无差别,3年DFS分别为50.1%和47.3%,3年总生存率:75% vs 68.9%,p=0.878。

2.早期肺癌患者的辅助化疗

ORAL04.01 临床3期辅助肺癌化疗-免疫治疗的最终结果

辅助化疗-内分泌治疗用于肺癌术后患者的结果如何?在2007~2012年,一共纳入了103名NSCLC的术后患者,随机分配到A组:化疗-免疫组或B组:单一化疗组,其中免疫治疗方式为激活的自体T细胞和DC治疗的过继细胞治疗,这次会议报到了这个研究的最终结果。该研究中位随访42.8月。结果:2年的总生存率在实验组为96%,对照组64.7%,5年率为74.6% vs 40.9%。2年无复发生存率68% vs57.2%,5年无复发生存率41.2% vs 29.2%。亚组分析:男性、腺癌、III期患者以及未进行围手术期化疗的患者,更改从治疗中获益更多。免疫分析:免疫治疗后的患者局部淋巴结上CD8/CD4比例上升

ORAL04.07 SWITCH-I研究NSCLC切除术后辅助化疗方案--卡铂+口服静脉/长春瑞滨

术后辅助顺铂二联药物化疗是IB-IIIA期NSCLC的标准治疗之一,但是顺铂+长春瑞滨的毒性依然不可忽视。SWITCH-I研究卡铂联合静脉长春瑞滨+口服长春瑞滨的治疗效果。该研究在2005-2008年纳入74名患者,给予顺铂AUC5+ 长春瑞滨静注on Day1,继而Day8给予口服长春瑞滨。结果:患者平均年龄64岁,鳞癌患者46名。平均随访4.73年。疾病相关性中位生存 7.63年,中位总生存率5.9年。3年总生存率70.3%已达到。因此,卡铂+静注/口服长春瑞滨的治疗方式是可以耐受的。总生存率与类似的研究结果具有可比性。

3.肺癌患者的化疗方案

ORAL01.01 WJOG5208L3期研究:进展期鳞癌患者的奈达铂+多西他赛 vs 顺铂+多西他赛

奈达铂(Nedaplatin, N)是一个二代铂类药物,消化道症状及肾毒性较之顺铂轻。II期研究发现,奈达铂+多西他赛(ND)在进展期鳞癌患者中有较好的效果。随机被分配进入实验组ND或者对照组卡铂+多西他赛组(CD)。主要终点是OS。结果:该研究纳入了355名患者,ECOG PS 0-1。ND组vs CD组:OS:13.6m vs 11.4m,p=0.050,HR 0.83,PFS:4.9m vs 4.5m;副反应:ND组的3/4级中性粒细胞减少发生率较CD组高,但是白细胞减少性发热并没有明显升高。结论:ND相比于CD,能够显著延长OS,CD和ND的副作用谱各有不同

ORAL01.03 叶酸受体阳性的患者使用Vintafolide联合多西他赛治疗的临床2期试验

Vintafolide(V)是MSD研发的叶酸--长春碱类共聚化疗药物,可以结合在叶酸受体(FR)上,而FR在NSCLC的过表达率约80%,腺癌和鳞癌患者都有表达。Vintafolide单药在进展期NSCLC表达FR的患者中有反应。该实验将进展期FR+的NSCLC患者随机分配至Vintafolide(V)组、Vintafolide+多西他赛(VD)组、以及多西他赛(D)单药组,主要终点是PFS。结果:共纳入199名患者,VD组相比于D组,达到主要终点。OS有提高的趋势,在腺癌患者中趋势较明显。V单药没有优于D单药组。VD组的副反应主要是骨髓抑制,粒缺发热,外周神经反应。结论:将Vintafolide联合多西他赛能够显著提高进展期NSCLC的PFS,OS有改善的趋势。最终结果将在会议现场报道。

4.小细胞肺癌SCLC的研究进展

ORAL 10.04 广泛期小细胞肺癌的anti-PD-1治疗:疗效和PD-L1表达的关系

广泛期小细胞肺癌(ED SCLC)在对铂二联化疗药物耐药后,治疗选择很有限、预后不佳。Pembrolizumab是人源化的PD-l IgG4单抗,在很多实体瘤中治疗前景较好。KEYNOTE-028实验是个Ib期临床研究:研究Pembrolizumab在PD-L1阳性SCLC中的反应。研究纳入了标准治疗失败或者不能接受标准化疗的患者,ECOG 0-1,PD-L1表达阳性是指:在瘤巢≥1%表达率或者在基质中有PD-L1阳性条带。评估标准为RECISTv1.1。结果:147名SCLC患者进行了PD-L1表达检测,42名为PD-L1阳性,24名患者进行了Pembrolizumab的治疗,所有患者均接受过含铂的化疗。结果将会在会议现场做报道。

ORAL10.01 DLL3靶向的共轭药物Rovalpituzumab Tesirine在SCLC的1期研究中疗效明显

Rovalpituzumab Tesirine(RT)是一个Delta-like protein3(DLL3)靶向的抗体共轭药物(antibody-drug conjugate, ADC),共轭了人源化单抗和一个PBD毒性二聚物。DLL3是一个在人神经内分泌肿瘤中常见的表达蛋白,在SCLC中表达率约为2/3,DLL3在正常组织中不表达。该临床1期研究了复发SCLC患者对RT的反应。结果:纳入了52名患者,用药后出现急性和慢性剂量限制毒性(DLTs)分别是0.8mg/kg和0.4mg/kg Q3W,最常见的副反应乏力、皮疹、恶心、纳差、呕吐。3级以上的血小板减少6%。38名可获得组织的患者中,23名(61%)为DLL3阳性,在16名DLL3+接受最大耐受剂量治疗的患者中,7名(44%)有部分(PR)反应,8名(50%)达到了疾病稳定(SD),在总体人群中的药物反应率为22%。Rovalpituzumab Tesirine作为第一个DLL3靶向的ADC药物,有可治疗的毒性范围,并且在复发的SCLC中显示了有前景的抗肿瘤效果

5.非PD-1的免疫治疗

ORAL18.01 TG4010免疫治疗联合化疗用于一线进展期NSCLC患者

TG4010是用一个减活修饰后的痘病毒编码MUC1和IL-2。2期临床研究发现TG4010联合化疗的治疗反应和安全性都可以接受。此外,被治疗激活的三阳性淋巴细胞(TrPAL: CD16+,CD56+和CD69+)是一个疾病治疗有效预测指标。TIME是一个临床2b/3期的研究,入组要求:未经治疗的IV期NSCLC患者,免疫组化确定的MUC1阳性,PS≤1,主要终点为PFS。结果:一共纳入222名患者,随机分配进入治疗组和对照组。总体人群的ORR实验组vs对照组:39.6% vs 28.8%,反应持续时间:30.1周 vs 18.7周。亚组分析结果提示,TG4010 显著地提高了基准TrPAL低水平患者的PFS,此外,在非鳞癌患者中的PFS也提高。TG4010的效果与PDL1表达无关。生存率数据将在会议现场报道。结论:该研究证明了TG4010在肺鳞癌患者/三阳性基准水平低的患者中的效用。将会继续进行临床3期的研究

ORAL18.02 MUC1-靶向的树突状细胞免疫疫苗对标准治疗耐药的NSCLC患者的治疗

MUC1是一个肿瘤抗原, 由于有肿瘤免疫原性,被认为是一个有潜力的靶向抗原。树突状细胞等抗原递呈细胞能够通过MHC非限制性途径处理和递呈这个抗原。这个研究关注MUC-1靶向的树突状细胞制成的免疫疫苗在对标准治疗耐药的进展期NSCLC患者中的效果。入组标准:组织/细胞学证据证明患者大量表达MUC1,ECOG0-2分,对当前标注治疗无反应。结果:2005-2015年共纳入42名患者,29名可以评估肿瘤反应,其中24名为腺癌,4名患者为鳞癌。11名患者为疾病稳定,17名为疾病进展,故总的控制率为39.2%。疫苗注射后中位生存时间为10m,1年生存率为39.6%。5名患者中检测了免疫反应,表明MUC-1特异性的细胞毒性效应免疫细胞都在患者体内检测得到,外周血的Treg细胞下降

6.PD1相关的免疫治疗和免疫靶标

ORAL02.01 临床3期CheckMate017研究:Nivolumab在进展期鳞癌中效果如何?

CheckMate071研究Nivolumab单药(NIVO)vs多西他赛(D)单药,用于进展期肺鳞癌患者的效果。研究共纳入272名患者,随机分配达到两组。结果:中位总生存时间:NIVO组vs D组:9.2m vs 6.0m,中位PFS:3.5m vs 2.8m;药物反应时间:NIVO组vs D组:>20.5m(尚未达到) vs 8.4m。所有亚组中NIVO组均有获益倾向。28名患者在疾病进展后使用了NIVO,其中9名患者有非传统意义上的获益(即:大病灶缩小周边卫星病灶出现,治疗后肿瘤短暂“进展”后又退缩)。PD-L1表达程度与预测和预后均不相关。3/4级药物相关副反应率:NIVO组 7%,D组55%。

ORAL02.05 Anti-PD1和Anti-CTLA4联合用于NSCLC安全吗?效果如何?

在恶性黑色素瘤中,将PD-1和CTLA-4抗体联用能够提高反应率,副反应也是在能够控制的范围。那么在进展期NSCLC中将二者联用效果如何呢?这个1期临床实验研究将二者联合用于进展期NSCLC的一线治疗。结果:共纳入49名患者,中位随访时间50周。确认的客观反映率(ORR)为13%(在NIVO1+IPI3组)和20%(NIVO3+IPI1组)。中位反应时间在两组中都尚未达到。2名NIVO3+IPI1组的患者出现了非传统的免疫相关反应,这两名患者的最大肿瘤退缩程度分别为56%和64%。NIVO1+IPI3组:24周PFS率为44%,中位PFS16.1周,1年OS 65%,中位OS尚未达到。这49名患者中,39名为PD-L1表达,客观反应率在PD-L1阳性和阴性患者中分别为19%和14%。3-4级药物相关的副反应率为51%,治疗相关的AE导致治疗中断率为37%,3名患者出现了治疗相关的死亡。结论:者联用的反应率较持久,与PD-L1表达不相关。副反应率较高

ORAL31.01 PD-L1表达能否作为NSCLC患者PD-L1/PD-1治疗的预测因子?

PD-1和PD-L1抑制单抗在非小细胞肺癌患者的治疗中有治疗前景,然而目前PD-L1的表达能否作为疗效的预测因子目前仍有争议。该研究综合分析了目前已发表的研究结果,根据PD-L1的免疫组化分析结果将患者分层,并计算了总反应率(ORR)的综合OR及95%置信区间。结果:一共纳入6个研究,776名患者,PD-L1阳性肿瘤(即PD-L1染色≥1%)的总反应率相比于PD-L1阴性肿瘤显著升高。结论:PD-L1 1%以上表达的患者能够从PD-1轴抑制剂治疗的更多获益

7.新的激酶靶向药物

ORAL03.01 Anlotinib在3线进展期耐药NSCLC中的表现

这是一个我国医生做的研究。Anlotinib是一个多靶点的RTK抑制剂,可以抑制VEGFR2/3、EGFR、c-Kit、PDGF、FDFR、c-MET。这个2期研究Anlotinib在耐药患者中的安全性和效果。研究从2013至2014年共纳入117名患者,随机1:1分配入Anlotinib组和安慰剂组。结果:PFS Anlotinib vs 对照组 4.83m vs 1.23m,两组间客观反应率ORR的差别:10% vs 0%,中位总生存 10.33m vs6.3m。副反应:最常见的是高血压、TSH升高、手足综合征、TG升高、TC升高,腹泻、咳嗽等,3/4级治疗相关的副反应率16.4% vs 5.3%。

ORAL 03.06 克唑替尼在MET扩增NSCLC患者中的作用:AcSe研究初步结果

克唑替尼(Crizotinib,Crz)目前仅被批准用于ALK-转位的肺癌患者,但它也是一个MET抑制剂。几种肿瘤有MEK基因的扩增。该研究对患者的福尔马林固定的组织进行分析,IHC≥2时对组织采取FISH检测。对MEK阳性的患者给予克唑替尼治疗。结果:2013~2015年共纳入25名MEK+的NSCLC患者,92%为非鳞癌。目前有8名患者仍在接受治疗,17名已经结束了治疗。18名可观察效果的患者中,有7名为部分反应(PR),6名为疾病稳定,总ORR为39%,疾病控制率为72%。副反应:5名患者出现了3级以上的AE,总体来说AE可以可控

8.EGFR突变的肺癌

ORAL17.02 吉非替尼联合/不联合培美曲赛作为EGFR突变进展期肺癌患者的一线治疗 

这是一个基于东亚患者的研究。培美曲赛(P)是非鳞癌非小细胞肺癌(NS NSCLC)的标准治疗药物,EGFR突变患者使用EGFR TKI比如吉非替尼(G),也是进展期NSCLC的标准治疗。这个研究比较了G+P vs G单药在EGFR突变的NS NSCLC患者中的效果。入组标准:IV期NS NSCLC患者,ECOG 0-1分,实验主要终点是PFS。结果:2012~2013年共入组191名患者,55%为外显子19突变,39.3%为外显子21 L858R突变,5.8%为其他EGFR突变。中位PFS:G+P组 vs G单药组=15.8m vs 10.9m,HR 0.68。OS数据目前尚不成熟。G+P组最常见的药物相关副反应为腹泻(44.4.%),AST升高(41.3%);G单药组最常见副反应是腹泻、痤疮样皮炎。2名G+P治疗组的患者因为治疗相关的副反应死亡。结论:吉非替尼+培美曲赛治疗相比于吉非替尼单药治疗EGFR突变的NS NSCLC患者,PFS显著延长,达到主要终点,但是3/4级副反应也增加

ORAL17.08 IMPRESS研究T790M亚组分析:吉非替尼+化疗vs化疗在EGFR突变、吉非替尼耐药的NSCLC患者中的疗效

外显子20的T790M突变导致一线EGFR TKI药物获得性耐药最常见的原因。IMPRESS研究是一个临床3期双盲的、突变阳性患者的多中心研究,IMPRESS研究报道吉非替尼+顺铂/培美曲赛(G+cis/pem)和安慰剂+顺铂/培美曲赛在获得性一线吉非替尼耐药的患者中的PFS无差别,在不同亚组中分析ctDNA,最常见的不同即是T790M的差别。实验的主要终点是PFS。结果:在261个已知T790M突变状态的患者中,57.5%为突变阳性,42.5%为T790M突变阴性。T790M突变的患者中,G+cis/pem vs对照组的中位PFS=4.6m vs 5.3m,而在T790M突变阴性的患者中,G+cis/pem vs对照组的中位PFS则为6.7m vs 5.4m。结论:获得性耐药患者根据T790M突变的状态能够区分为两组,在T790M突变亚组中,吉非替尼不应该继续与顺铂/培美曲赛联合使用,对于T790M阳性患者,继续使用吉非替尼联合顺铂/培美曲赛或许能够带来获益,需要进一步研究证明


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2019年11月04日
邵丽娟
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