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绝处逢生——特瑞普利单抗后线治疗晚期胃癌迄今12周期仍持续PR

2020年01月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

晚期胃癌三线及以后的治疗乏药可选，基于ATTRACTION-2和KEYNOTE-059研究，免疫治疗进入国内外胃癌指南的三线治疗推荐。本文介绍的这例患者，四线治疗应用国产PD-1抑制剂特瑞普利单抗迄今12周期，仍处于持续部分缓解状态。

王辰辰医师

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主治医师
复旦大学肿瘤学博士
上海市抗癌协会肝胆肿瘤综合治疗专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤康复与姑息肿瘤专委会青年委员会委员兼秘书

基本情况

患者，男性，59岁；

主诉：“胃癌根治术后4年，盆腔转移2年”。

现病史

（1）围手术期治疗

2015年5月我院胃镜提示为食管下段贲门占位，病理腺癌。胃CT提示浆膜面模糊，考虑T4a。2015年6月3日我院行腹腔镜探查，术中见食管下段贲门占位，大小3.5cm×3.0cm，浸润浆膜，肝脏腹盆腔未见转移，腹腔灌洗液阴性。2015年6月5日起行SOX（奥沙利铂+替吉奥）方案化疗2程。2015年7月23日~8月26日行新辅助放疗（50Gy/25Fx），复查腹部CT提示胃壁增厚较前减轻、好转。2015年9月21日我院行贲门癌根治术（胸腹联合全胃切除术），术后病理ypT1N1M0，HER2阴性，PD-L1未检测，pMMR。术后继续SOX方案化疗3程，后替吉奥单药化疗3程，至2016年1月结束。

（2）复发转移一线治疗

2017年4月25日复查盆腔CT提示右侧阴囊增大伴强化结节，盆底转移。2017年5月我院行单侧睾丸切除术，术后病理：考虑贲门腺癌转移。

遂行TX（紫杉醇+卡培他滨）方案化疗6周期，期间疗效评估疾病稳定（SD）。后予以卡培他滨维持治疗至2018年4月。2018年5月复查CT提示右侧髂血管旁转移淋巴结较前增大，评估疾病进展（PD）。

（3）二线治疗

患者2018年5月起予以FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康）方案化疗12周期至2018年11月，最佳疗效SD。2018年12月复查腹部增强CT提示肝脏新增多发转移，盆腔转移灶较前增大，评价PD。

（4）三线治疗

患者2019年1月起口服阿帕替尼500mg qd治疗至2019年3月。患者2019年3月22日复查腹部增强CT提示肝多发转移灶较前增大增多，盆腔转移灶较前增大，髂血管转移淋巴结较前增大，评价PD。

查体

一般情况可，ECOG 1分，NRS（疼痛数字评分） 3分，口服羟考酮缓释片20mg q12h止痛治疗，全身浅表淋巴结无扪及肿大，腹部无压痛，心肺查体无殊。

既往史、个人史及肿瘤家族史

均否认。

实验室检查

基线血常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、肾上腺皮质功能均正常，心超、心电图正常范围。

特殊检查

患者2019年3月22日腹部及盆腔CT：肝多发转移、盆腔结节考虑转移，髂血管淋巴结转移（图1）。

图1. 患者特瑞普利单抗治疗前CT所示病灶

疾病诊断

胃癌根治术后肝、盆腔多发转移，HER2阴性，pMMR。

当前治疗：免疫治疗

2019年3月26日起，患者行特瑞普利单抗治疗，240mg q3w静滴，目前持续用药中，已完成12个周期，末次治疗时间2019年11月3日。患者治疗4周期后疗效评价部分缓解（PR），8周期后疗效评价为持续PR，12周期后疗效评价为持续PR（图2）。

图2. 患者特瑞普利单抗治疗后CT疗效评估结果

小结

患者治疗历程如：图3。

图3. 患者治疗历程图

朱晓东

教授

复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师
硕士研究生导师
主要从事消化道肿瘤的综合治疗，研究方向为消化道肿瘤耐药机制及疗效预测
主持完成有复旦青年基金、上海市自然科学基金、合作完成数项国家自然基金，并参与完成多个国家重大项目
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青年委员会委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟理事
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会肿瘤营养化疗学组委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会（CRPC）委员
Focus on Gastrointestinal Tumors杂志Editorial Board member

专家点评

从病史可以看出该患者的治疗比较规范。首先，进展期胃癌在评估局部T分期较晚、手术有困难的情况下，行腹腔镜探查准确分期及后续的新辅助治疗是正确选择。其中术前化疗证据更多，新辅助放化疗高级别的证据虽少，但新辅助放化疗降低T分期、N分期、提高切除率是明确的。患者术后1年半盆底种植、睾丸转移，按一线治疗处理，铂类、紫杉类为主的联合化疗都是目前推荐的方案。该患者一线采用了既往未使用过的紫杉醇联合卡培他滨方案（沈琳教授的Ⅲ期研究数据显示该方案一线与卡培他滨联合顺铂的XP方案疗效相仿）。二线FOLFIRI化疗7个月的无进展生存期（PFS）也算较好（胃癌一线化疗PFS也多不足6个月）。三线阿帕替尼则是遵循了国内Ⅲ期研究的高级别证据。

目前，国际上缺乏三线化疗能带来生存获益的证据，三线化疗有效率多不足10%，四线有效率将更低。三线及后线可能获益的药物有TAS102，阿帕替尼和免疫治疗。

免疫治疗的两项经典研究纳入了较高比例的三线治疗失败的患者，其中ATTRACTION-2中超80%，KEYNOTE-059中为48%。两者的总体有效率都在12%左右，1年OS率24.6%~27%，安全性及耐受性良好。因此，对于三线治疗失败的患者，免疫治疗可能是较为合适的选择。

当前PD-1单抗有众多品牌，尽管都是针对PD-1的单克隆抗体，分子结构并不完全一致，国内外指南推荐的用于胃癌三线以上治疗的仅有纳武利尤单抗和帕博利珠单抗两个标杆药物，但毕竟价格昂贵，并非所有患者都能负担。实际上，针对胃肠等多种肿瘤，众多厂家也都进行了一些探索。

2018年ASCO会议上，徐瑞华教授团队发布了他们采用君实PD-1单抗（JS001，特瑞普利单抗）在晚期胃癌（近75%为二线失败患者）中作为挽救治疗的Ⅰb/Ⅱ期研究结果，客观缓解率（ORR）20%，疾病控制率（DCR）60%，治疗相关不良事件（AE）大多仅1~2级。该研究结果最新发表在《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）杂志上，特瑞普利单抗单药ORR为12.1%，而其联合XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）在胃癌中的有效率为66.7%。因此特瑞普利单抗在单用及联合化疗中的数据都提示该药可能也有类似两个进口标杆PD-1的效果。

事实上，该例患者接受特瑞普利治疗后，疼痛等症状明显改善，2月后复查即达到PR，后续肿瘤持续退缩，肿瘤标记物稳步下降，并且未出现明显的不良反应，生活质量保持非常好。疗效持久，2019年11月复查所有病灶仍在进一步缩小。

尽管上市的每种PD-1单抗都能特异性地和PD-1结合，但从它们的治疗相关毒性不完全一样，就能看出它们其实不是同样的药。然而，也不能认为各种PD-1间截然不同，没有共性。事实上，在多种肿瘤中，各种PD-1间的疗效有一定的可比性。国产PD-1最大的好处是性价比高，能承受其经济压力的患者更广。因此，尽管我们在选择药物时首先考虑的是证据强度，但在无法支付昂贵费用的患者中，可以酌情考虑国产品牌。希望国产PD-1类药物多做有意义的临床研究，获得足够的证据从而造福更多的患者。

责任编辑：Linda
排版编辑：Grace Wang