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秦叔逵教授领衔中国首个多中心TACE真实世界研究，用实践促进肝癌治疗标准

2019年09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为一项难治性重疾，原发性肝癌的高发病率与高死亡率为全球带来了沉重的疾病负担。其中，中国更是“肝癌大国”，发病率和死亡率均超过全球半数，加之肝癌高度异质性与中国“特色性”，也给诊疗带来了极大的考验。近年来，随着医疗相关技术的不断发展进步，中国的肝癌研究从数据与治疗两个层面不断深入，从而得以有效推进真实世界的探索，为未来的临床治疗实践带来更多有益的参考与思考。在刚刚过去的CSCO大会上，解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任秦叔逵教授就“对含TACE治疗的中国肝细胞癌（HCC）患者真实世界研究”进行了专题报告。这是本次CSCO大会唯一一个基于中国人群数据库的真实世界数据结果报告。

全面覆盖，中国TACE治疗数据大汇展

着眼肝癌数据，目前，由秦叔逵教授领导的中国原发性肝癌临床登记调查数据库（CLCS）已成为国内最大的肝癌登记研究平台。该数据库自2012年1月1日开始录入，至今覆盖了20,000多例脱敏中国原发性肝癌患者数据，涵盖中国79家医疗中心（三甲），纳入肝胆外科、介入、肿瘤内科、放疗等全部肝癌相关科室。预计未来，数据库将以每年10,000例的趋势递增，成为中国肝癌研究最为完善的基础素材。

长期以来，在中国真实世界的临床治疗中，以TACE为代表的介入治疗几乎贯穿了整个治疗病程的始终，成为肝癌患者最重要的治疗方式之一。针对这部分接受过TACE治疗的中国原发性肝癌患者典型案例，一项以“含TACE治疗的中国原发性肝癌的真实世界研究”为主题的CLCS数据库亚组分析从2012年开始启动，旨在进一步探索更适合中国肝癌患者的标准治疗。

该研究由北京市希思科临床肿瘤学研究基金会支持，计划对6,000名接受过至少一次TACE治疗的脱敏中国原发性肝癌患者进行分析。本次CSCO汇报的是4,018名患者初期分析成果，验证了TACE在中国肝癌患者中的广泛使用情况。在首次接受TACE治疗的患者特征中，78%的患者有乙肝感染史，BCLC分期的B/C期患者约占90%^[1]。从TACE治疗特征及生存结局来看，治疗间隔的中位值为1.8个月，首次TACE治疗中位生存时间为25.53个月，所分析的患者肝癌治疗中接受最多TACE次数达27次^[1]。

考虑到介入操作无论从栓塞剂还是医生操作手法，亦或是干预周期等方面都难以做到标准化和统一化，临床试验（RCT）的设计具有一定挑战。目前来看，国际上对于TACE开展的研究大多为真实世界研究（RWS）。在肝癌的异质性特质下，中国的TACE与国际方案和操作相比，在频次、试剂、人群等方面都也有自己的特征。因此，RWS同样可以发挥优势，根据患者的实际病情和意愿非随机选择治疗措施，开展长期评价，以综合评估干预措施和操作在真实世界的有效性和安全性，且数据还可用于诊断、预后病因等研究。

目前，美国FDA已有采用真实世界研究结果批准临床注册的先例，中国国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）也在今年9月召开了真实世界数据和研究的研讨会，发布了真实世界研究结果在中国用于注册审评的征求意见稿。故此次研究的意义不仅仅在于先发性与全面性，更在于未来可能实现基于RWS研究进行获批的开拓性。

治疗挑战，中国“特色肝癌”缺少选择

在中国，70%以上的肝癌患者为HBV阳性，继发于乙肝的肝癌死亡约占45%^[2]，而西方肝癌则主要由丙肝和其他非肝炎病毒因素引起。不同的发病原因导致中国肝癌的临床表现、筛查诊断以及治疗策略都与欧美患者有着很大不同。

目前，我国肝癌的主要治疗手段包括手术、TACE治疗、动脉灌注化疗（HAIC）、局部消融、系统性治疗等。由于肝细胞癌（HCC）起病隐匿，我国约85% HCC患者在确诊时已处于疾病中晚期^[3]，错过了最佳手术治疗时机；而化疗药物有损肝功能，不仅加重肝炎肝硬化，且易激活HBV复制。分子靶向药物方面，索拉非尼和仑伐替尼作为目前的标准治疗方案及已获批用于一线晚期肝细胞癌治疗的仅有的系统治疗药物，对于提高晚期患者预后的疗效依然有限。

在此背景下，作为指南推荐的可广泛用于Ib-IIIb期肝癌患者的治疗方案，TACE成为目前不能手术切除的中晚期肝癌患者治疗的首要选择。然而，TACE对中晚期患者疗效也存在局限性，一方面对于门静脉癌栓，或者存在肝外转移的患者无法提供理想的病灶打击效果，另一方面会对肝炎、肝硬化等患者的肝功能造成较大的负担，因此，近几年TACE治疗的进展脚步有所放缓。中国肝癌患者迫切需要创新药物为他们带来生存获益。

免疫治疗，推动肝癌治疗高速进展

面对未被满足的巨大需求，系统治疗尤其是免疫治疗在近些年实现了高速进展。CheckMate -040研究的关键性结果开启了肝癌免疫治疗的新时代，证实了系统治疗的进一步跃进。

CheckMate -040研究入组人群包含未接受过索拉非尼治疗的一线初治患者，及以往进行过索拉非尼治疗的二线经治患者，且不排除慢性病毒性肝炎患者。研究结果表明，纳武利尤单抗在晚期肝癌中显示出生存获益、安全性良好，且东西方人群中均观察到2年以上的长期生存，总人群、亚洲患者亚组、HBV患者亚组的两年生存率均超过30%^[4],[5]。且数据证明，在进行有效的抗乙肝病毒的治疗下，免疫治疗不会加强乙肝病毒的感染。

在创新治疗方式研究之外，肝癌治疗也越来越多地强调多学科综合治疗，研究者们也开始探索不同方式的联合或者辅助，尝试将不同种类的系统治疗运用在肝癌早期的治疗当中。将创新药物使用在肝癌的不同阶段，从而为患者带来更好的愈后，未来值得期待。例如TACE联合PD-1抑制剂，或者其他系统治疗互相联合，或者PD-1抑制剂联合TKI等不同机制药物的联合，都或许有可能为肝癌研究和患者带来生命希望。

而事实上，真实世界数据显示，多数患者在治疗的较早阶段已经开始采用/或者搭配系统性治疗，或者采用TACE+系统治疗的联合治疗。未来的下一步分析将会进一步提示系统治疗早期采纳给最终治疗效果带来的影响，或能为肝癌指南的修订提供参考性数据。

^{*目前，尚未有免疫肿瘤治疗药物在中国获批肝癌适应证。}

参考文献

[1] 秦叔逵，含TACE治疗的中国肝细胞癌患者真实世界研究，2019 CSCO口头报告

[2] 王黎君, 殷鹏, 刘韫宁等. 1990年与2013年中国人群肝癌疾病负担研究[J]. 中华流行病学杂志, 2016, 37(6):758-762.

[3] 张翀, 白菡. 慢性乙型肝炎相关性肝细胞癌的抗病毒治疗[J]. 肝博士, 2014(1):20-21.

[4] El-Khoueiry, A.B., Sangro, B., Yau, T. et al. nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. Lancet, 2017. Jun 24;389(10088):2492-2502.

[5] Hsu C., et al. nivolumab in advanced hepatocellular carcinoma (aHCC): Asian Cohort Analysis from the CheckMate 040 study. Poster presented at 2018 CSCO. 2018 Sep.