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【JOO乳腺癌文献荟萃92】吡咯替尼治疗HER2+MBC的Ⅱ期随机试验|HER2阳性早期乳腺癌4年DFS数据更新|多线抗HER2耐药的患者，T-DM1联合neratinib崭露头角

2019年08月30日

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Ⅱ期随机试验：吡咯替尼或拉帕替尼联合卡培他滨对经紫杉、蒽环和/或曲妥珠单抗治疗过的HER2+MBC的疗效与安全性对比

背景

目前，拉帕替尼联合卡培他滨已经推荐作为既往接受过蒽环、紫杉治疗失败的患者。基于此，对吡咯替尼或拉帕替尼＋卡培他滨用于紫杉类、蒽环类、曲妥珠单抗治疗失败后HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和耐受性进行了比较。

方法

这是一项多中心、非盲、随机、对照Ⅱ期临床研究，于2015年5月29日～2016年3月15日从中国11家医院入组紫杉类、蒽环类和（或）曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌复发或转移患者128例，按1∶1随机分为两组：吡咯替尼组65例：每21天口服卡培他滨（每次每平方米体表面积1000mg，每天2次，第1～14天）＋吡咯替尼（每次 400mg，每天1次，第1～21天）。拉帕替尼组63例：每21天口服卡培他滨＋拉帕替尼（每次1250mg，每天1次，第1～21天）。主要研究终点为根据RECIST 1.1版由研究者评定的客观缓解率（ORR）。

结果

吡咯替尼和拉帕替尼组的中位治疗周期数分别为20和10，两组的ORR分别为：78.5% vs 57.1%（相差21.3%；P=0.01）。独立评估委员会评估的结果与之一致（71.4% vs 49.2%；相差22.2%；P=0.0117）。两组的无进展生存期对比，分别为18.1个月 vs 7.0个月（校正后HR：0.36；95%CI：0.23～0.58；P<0.001）。回顾性独立评估委员会评估的PFS，两组分别为12.6 vs 5.6个月（校正后HR：0.37；95%CI：0.24～0.58；P<0.001）。

结论

该研究结果表明，对于既往紫杉类、蒽环类和（或）曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者，吡咯替尼＋卡培他滨与拉帕替尼＋卡培他滨相比，总体缓解率和无进展生存显著较好。

链接：http://www.liangyihui.net/class/51873

HER2阳性早期乳腺癌4年DFS数据更新：6个月曲妥珠单抗辅助治疗疗效并不劣于12个月

背景

目前而言，已有数项临床研究正在陆续开展，以评估是否可以通过缩短曲妥珠单抗治疗持续时间来达到类似临床疗效。本文报道的PERSEPHONE试验旨在评估6个月曲妥珠单抗辅助治疗在临床疗效方面不劣于标准12个月治疗，并且毒性更低。该试验使用了非劣效性设计，本文就该研究的4年DFS结果进行更新。

方法

PERSEPHONE研究是一项前瞻性、多中心、Ⅲ期临床试验，入组患者来自英国152家医院，入组标准如下：年龄≥18岁；病理证实为早期侵袭性乳腺癌，同时伴有HER-2过表达。本研究主要研究终点为DFS，次要研究终点包括OS、治疗期间LVEF评估的心脏功能以及心脏损伤的预测因素等。

结果

DFS和OS landmark分析纳入了4009名患者（12和6个月组分别有2009和2000例患者），他们在开始曲妥珠单抗治疗后6个月仍然存活并且未发生疾病进展。Kaplan-Meier分析显示，两组患者在DFS和OS方面并无明显差异。12和6个月治疗组患者的4年DFS率分别为88.3％和88.2％（绝对差异为0.1％）。HR的非劣效性限制设定为1.28，计算出的HR为1.07，该结果符合预先定义的非劣效性（P = 0.023）。12和6个月组的4年OS率分别为92.8％和92.2％（绝对差异为0.6％）。HR的非劣效性限制设定为1.44，计算出的HR为1.13，该结果符合预先定义的非劣效性（P = 0.017）。

结论

PERSEPHONE试验结果显示，对于HER-2阳性早期乳腺癌患者而言，相比于标准12个月曲妥珠单抗辅助治疗，6个月曲妥珠单抗辅助治疗具有类似临床疗效。

点击下方链接查阅吕志栋教授点评：http://www.liangyihui.net/class/51631

多线抗HER2耐药的患者，T-DM1联合neratinib崭露头角

背景

基于EMILIA研究结果，T-DM1获批用于HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。然而，对于那些既往接受过多线抗HER2治疗的患者，相比于EMILIA研究结果，其接受T-DM1单药治疗的ORR更低，PFS更短。近期发布在《临床肿瘤学》（The Journal of Clinical Oncology，JCO）的一项Ⅰ期研究，在既往接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗耐药的晚期乳腺癌患者中，评估T-DM1联合neratinib的初步疗效和安全性。

方法

这是一项ⅠB期、多中心、开放、剂量爬坡的研究，在HER2阳性转移性乳腺癌患者评估T-DM1联合neratinib的初步疗效和安全性。研究纳入年龄18岁或以上，ECOG PS评分0~1分，HER2阳性乳腺癌，HR阳性或阴性，有可测量病灶。在新辅助/辅助或一线治疗中接受过曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗后耐药。患者在第一天接受3.6mg/kg T-DM1治疗，3周为一个周期，联合口服neratinib治疗，4个剂量爬坡队列（120、160、200或240mg）。

结果

2015年2月—2017年7月，研究在5个中心共入组27例患者。入组患者的中位年龄为48岁，ECOG PS评分0分和1分的患者分别为20例和7例。HR阳性和阴性患者分别为15和12例。所有患者均为HER2阳性，既往接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉类治疗。6例患者在入组时合并脑转移。

安全性分析： 25例患者可以进行剂量限制性毒性（DLT）评估，27例患者可以进行不良事件（AE）评估。所有患者均报道了至少1个AE（1至4级）。1例患者因为胃肠道毒性导致4度低钾血症。最常见的3度毒性为腹泻（22%）、电解质不平衡（15%）、血小板减低（15%）、脱水（11%）和恶心（11%）。推荐的Ⅱ期研究剂量，neratinib为160mg，联合全量T-DM1治疗时，未观察到DLTs。

疗效评估：19例患者可以进行疗效评估。6例患者在第一周期时出现DLT，无法进行疗效评估。在3例患者中观察到CR，疗效持续事件分别为364天、510天和969天；9例患者取得确认的PR；2例患者为SD；5例患者为PD。在基线合并脑转移的6例患者中，5例患者治疗后出现颅外进展，第6例患者取得PR，疗效持续时间330天，最后出现颅内进展。另一个患者在疗效控制510天新发颅内病灶，但系统性病灶仍取得CR。

结论

这一研究确立了neratinib的Ⅱ期推荐剂量为160mg，研究采用neratinib和T-DM1全量治疗，并进行预防性处理，表现出可管理的腹泻，在所有剂量均观察到缓解。基于既往数据，neratinib联合T-DM1治疗对比两药单用，疗效更高。

链接：http://www.liangyihui.net/class/51877