首页 > 文章详情

【JCO】徐兵河教授主持的中国原研药物Ⅱ期临床研究成果登陆JCO

2019年08月25日

编译：Lisa

来源：肿瘤资讯

2017年5月12日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》（The Journal of Clinical Oncology）在线发表的Ⅰ期临床研究报告表明，吡咯替尼对于HER2阳性转移性乳腺癌的抗肿瘤活性令人鼓舞、耐受性良好。时隔2年，由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授牵头的吡咯替尼Ⅱ期临床试验结果于2019年8月20日再次登陆JCO，这一研究在既往接受过紫杉类、蒽环类、曲妥珠单抗治疗失败后HER2阳性转移性乳腺癌中对比了吡咯替尼或拉帕替尼＋卡培他滨的有效性和耐受性。

Screen Shot 2019-08-24 at 11.07.23 PM.png

徐兵河

教授、博士/博士后导师

国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
国家新物（抗肿瘤药）临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家癌症中心“中国乳腺癌筛查与早诊早治指南”专家委员会主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
中国老年医学学会老年肿瘤分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
北京肿瘤学会副理事长兼秘书长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌（ABC）治疗国际共识指南专家团成员

背景

HER2阳性乳腺癌约占乳腺癌的15%~20%，这类肿瘤侵袭性强，对化疗反应较差，易出现复发转移。过去20年，多种抗HER2靶向药物问世，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、TDM-1等，显著改善了这类患者的预后。然而，抗HER2治疗耐药仍然是临床上面临的重要挑战，因此，我们亟需新的药物。拉帕替尼是抗HER2酪氨酸激酶抑制剂，已经获批用于HER2阳性转移性乳腺癌，可以可逆地阻断HER2磷酸化，AKT以及胞内信号调节激酶ERK1和ERK2，但很多患者已经对其耐药，因此，开发新的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂可能可以部分克服因HER2受体突变导致的耐药。吡咯替尼是由中国原研的一种HER1、HER2、HER4不可逆抑制剂。2017年5月12日，JCO杂志在线发表的Ⅰ期临床研究报告表明，吡咯替尼对于HER2阳性转移性乳腺癌的抗肿瘤活性令人鼓舞、耐受性良好。在36例可评估患者中，总的ORR为50%，中位PFS为35.4周；此外，吡咯替尼的耐受性较好，3度以上与药物相关的不良事件（AE）主要为腹泻，未观察到4度或5度AE。目前，拉帕替尼联合卡培他滨已经推荐作为既往接受过蒽环、紫杉治疗失败的患者。基于此，对吡咯替尼或拉帕替尼＋卡培他滨用于紫杉类、蒽环类、曲妥珠单抗治疗失败后HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和耐受性进行了比较。

方法

这是一项多中心、非盲、随机、对照Ⅱ期临床研究，于2015年5月29日～2016年3月15日从中国11家医院入组紫杉类、蒽环类和（或）曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性乳腺癌复发或转移患者128例，按1∶1随机分为两组：吡咯替尼组65例：每21天口服卡培他滨（每次每平方米体表面积1000mg，每天2次，第1～14天）＋吡咯替尼（每次 400mg，每天1次，第1～21天）。拉帕替尼组63例：每21天口服卡培他滨＋拉帕替尼（每次1250mg，每天1次，第1～21天），见图1。主要研究终点为根据RECIST 1.1版由研究者评定的的客观缓解率（ORR）。

10671566642351_.pic_hd.jpg

图1 患者入组流程图

结果

经过中位随访14.9个月后，128例患者中，89例已经停止研究方案治疗，大多数因为影像学进展，其中吡咯替尼组和拉帕替尼组分别为43.1%（28/65）和76.2%（48/63）。两组患者的分层因素和基线特征均衡（表1）。总体人群的中位年龄为48岁，ECOG PS评分为0~1分的患者分别为69例和59例；80例患者为HR阳性；98例合并内脏转移；69例既往在新辅助/辅助或晚期治疗阶段接受过曲妥珠单抗治疗，无患者接受过帕妥珠单抗或T-DM1治疗。

表1 两组患者基线特征

吡咯替尼和拉帕替尼组的中位治疗周期数分别为20和10，两组的ORR分别为：78.5% vs 57.1%（相差21.3%；P=0.01；图2A）。独立评估委员会评估的结果与之一致（71.4% vs 49.2%；相差22.2%；P=0.0117）。两组的无进展生存期对比，分别为18.1个月 vs 7.0个月（校正后HR：0.36；95%CI：0.23～0.58；P<0.001；图2B）。回顾性独立评估委员会评估的PFS，两组分别为12.6 vs 5.6个月（校正后HR：0.37；95%CI：0.24～0.58；P<0.001，图2C）。

表2 研究者评估的疗效

图2 两组患者PFS对比

既定的亚组分析观察到各个亚组中，包括既往是否接受过曲妥珠单抗治疗、既往化疗方案数目、ECOG PS评分、HR状态、病理分级、原发灶位置，吡咯替尼均显著更优（表3）。

表3 亚组分析森林图

研究机构在出现106个死亡事件时进行OS分析；截至2018年7月31日，52例患者死亡，OS分析观察到吡咯替尼组OS有获益趋势，mOS分别为尚未达到和29.9个月。

安全性分析：发生率>10%的治疗相关的不良事件总结（表4）显示：3～4级不良事件发生率，吡咯替尼和拉帕替尼组分别为61.3% vs 47.6%。最常见的3度不良事件及其发生率分别为：手足综合症（24.6% vs 20.6%）、腹泻（15.4% vs 4.8%）、中性粒细胞计数减少（9.2% vs 3.2%）和白细胞减低（7.7% vs 1.6%）。未观察到粒缺性发热。

表4 安全性分析

讨论和结论

该研究结果表明，对于既往紫杉类、蒽环类和（或）曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者，吡咯替尼＋卡培他滨与拉帕替尼＋卡培他滨相比，总体缓解率和无进展生存显著较好。吡咯替尼是获得科技部“重大新药创制”专项支持的1.1类创新药，自问世起就备受关注，2017年，吡咯替尼Ⅰb期研究荣登JCO，这是第一项中国研究者在JCO发表的肿瘤新药Ⅰ期研究结果。在吡咯替尼的Ⅱ期研究中，相比于对照组拉帕替尼联合卡培他滨方案，吡咯替尼联合卡培他滨将PFS（无疾病进展生存期）从7个月显著提升到18.1个月，这一研究结果再次发表于JCO。基于其优异的疗效获益，国家药品监督管理局有条件批准其上市。2019年6月，吡咯替尼Ⅲ期PHENIX研究由中国人民解放军总医院第五医学中心江泽飞教授在ASCO年会进行口头报告，大会充分肯定了吡咯替尼的临床价值。

吡咯替尼的问世，改变了中国抗HER2治疗领域15年来被国外进口药垄断的局面。对于HER2阳性晚期乳腺癌治疗，曲妥珠单抗经治人群后续治疗方案及疗效一直备受专家关注。吡咯替尼的Ⅱ期和Ⅲ期PHENIX研究均表现出了远超现有治疗方案的疗效，同时安全耐受，在2019年《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》中，以2A类证据级别推荐其用于晚期HER2阳性乳腺癌的二线治疗，为晚期HER2阳性乳腺癌患者提供更优的治疗机会。

参考文献

Xu BH, Ma F, Ouyang QC, et al. Pyrotinib or Lapatinib Combined With Capecitabine in HER2–Positive Metastatic Breast Cancer With Prior Taxanes, Anthracyclines, and/or Trastuzumab: A Randomized, Phase Ⅱ Study. published at jco.org on August 20, 2019.

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin

欢迎添加肿瘤资讯小编13号微信，加入乳腺肿瘤临床交流群参与交流。

2019年08月28日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

学习

2019年08月27日

刘海燕

丹东市人民医院 | 肿瘤内科

学习

2019年08月27日

梁

杞县中医院 | 肿瘤科

学习