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美例秀秀｜新辅助用“曲帕”双靶，给年轻HER2阳性乳腺癌患者带来生存获益

2020年08月05日

第69例

病例分享：胡婷武汉协和医院肿瘤中心

指导老师：程晶武汉协和医院肿瘤中心

点评专家：徐贵颖吉林省肿瘤医院

降期、保乳和获得预后相关信息是目前新辅助治疗的主要目的。目前，对于HER2阳性早期乳腺癌，众多数据显示抗HER2治疗能够显著改善pCR率，给患者带来生存获益。HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，在临床实践中，对于HER2阳性早期乳腺癌患者，若肿瘤>2cm，可以考虑尽早接受以曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗，有望取得降期保乳，并给患者带来长期获益。

程晶

主任医师、教授、博导

华中科技大学协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委
中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会常委
中国医师协会精准医疗乳腺癌专委会委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员
湖北省乳腺甲状腺学会副会长
亚太医学生物免疫学会常务理事
湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员

胡婷

博士、主治医师

华中科技大学同济医学院附属协和医院

基本情况

患者女性，27岁，已婚已育、自检发现乳腺肿物，无乳腺癌家族史。

既往新辅助治疗

2018年2月发现左乳肿块，行乳腺彩超示：左乳外下象限实性结节，大小13mm×9mm，BI-RADS 4a-b级。考虑为哺乳期，建议定期复查，此后每月复查一次乳腺彩超示肿块变化不明显。2018年6月自感包块较前增大，再次行乳腺彩超示：肿块大小约26mm×10mm，BI-RADS分级4c级，左侧腋窝见可疑淋巴结。2018年6月26日行左乳肿块穿刺活检，病理结果为：左乳浸润性导管癌，组织学分级II级，免疫组化：ER（-＜1%弱）PR（-＜1%弱）Ki67（LI:30%，HER2（3+）；腋窝淋巴结考虑转移癌。诊断为左乳浸润性导管癌 cT₂N₁M₀，HER2阳性型。2018年7月6日开始接受4个周期的TCH方案（紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗）新辅助治疗，新辅化疗前、中、后进行了多次MRI评估。结果显示，2周期TCH新辅助治疗后，疗效评价为PR；4周期TCH新辅助治疗后，疗效评价为SD。

图1. TCH方案新辅助治疗前后乳腺MRI对比

2018年9月15日再次行穿刺活检，病理为：左乳浸润性导管癌，组织学分级Ⅲ级，免疫组化：ER（+30%弱），PR（+20%弱），HER2（3+），Ki67（LI:约60%）。2018年9月30日开始接受4个周期TCHP方案（紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）新辅助治疗。期间定期进行乳腺MRI复查，结果显示，2周期TCHP方案治疗后取得PR，4周期治疗为取得SD。

图2. TCHP方案新辅助治疗前后乳腺MRI对比

既往手术及辅助治疗

2018年12月20日行左侧乳腺癌根治术。术前肉眼可见：乳头下方外侧5点钟方向触及0.5cm质硬区。病理结果为：左乳浸润性导管癌，组织学Ⅲ级，其中级别导管原位癌约占10%，未检出癌栓和神经侵犯，同侧腋窝淋巴结（14枚）未见癌转移。备注：癌灶大小0.5cm，结合穿刺标本，化疗改变符合MP系统G3。免疫组化：ER（+40%弱）PR（+10%弱）HER2（3+）Ki67（LI: 约40%）。2019年1月开始术后放疗，左锁上LN+胸壁放疗 CTV 50Gy/25F，后续给予PH方案维持治疗。

总结

患者为年轻、绝经前女性。2018年2月自检发现左乳肿物，考虑为哺乳期，建议规律定期复查。2018年6月自觉肿块增大，乳腺B超复查证实包块增大，行纯次活检，病理示：左乳腺浸润性导管癌， SBR II级，伴腋窝淋巴结转移，免疫组化结果：ER（-），PR（-），HER2（3+），Ki-67（+，30%）。诊断为左乳浸润性导管癌 cT₂N₁M₀，HER2阳性型。2018年7月行4个周期紫杉醇卡铂联合曲妥珠单抗（TCH）方案新辅助治疗，2个周期治疗后疗效评价为PR，4个周期后为SD。2018年9月在TCH方案基础上加用帕妥珠单抗治疗4个周期。2018年12月，行左侧乳腺癌根治术，病理为左乳浸润性导管癌，免疫组化：ER（+40%弱），PR（+10%弱），HER2（3+），Ki67（LI: 约40%）。术后给予放疗和PH方案维持治疗至今。

图3. 患者治疗历程图

点评专家

徐贵颖

主任医师

吉林省肿瘤医院乳腺外二科主任
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会青年委员会副秘书长
吉林省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
吉林省抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会主任委员

点评

上述患者为非常年轻的女性，哺乳期间发现左侧乳腺癌，术前诊断为cT₂N₁M₀，HER2阳性型。对于这类患者的治疗方案治疗，我们需要思考以下几个关键问题：

1.是否进行新辅助治疗？

目前，新辅助治疗被大多数医生所认可，对于新辅助治疗的价值是毋庸置疑的。对于外科医生而言，新辅助治疗可以使不可手术的患者获得手术机会；可手术患者降期保乳。对于患者而言，新辅助治疗减少外形破坏、提高治疗信心、提高生存率。《CSCO中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》推荐，对于T>5cm或LN+或三阴性或HER2+（T>2cm）或有降期保乳意愿的患者，均可以考虑接受新辅助治疗。此外，新辅助治疗的疗效还可以预测患者的远期预后，如取得pCR预示着患者有更好的远期生存，这在HER2阳性(非Luminal型)和TNBC患者表现得尤为显著。如NOAH研究中，HER2阳性患者，接受化疗联合曲妥珠单抗，在显著提高pCR的同时，随访5.4年的接显示，pCR的获益转化为EFS的显著改善。这例患者术前分期为cT₂N₁M₀，HER2阳性型，建议进行新辅助治疗。

2. 新辅助方案的选择

关于HER2阳性患者新辅助治疗，CSCO乳腺癌诊疗指南中指出，曲妥珠单抗联合化疗与单用化疗相比能够显著提高pCR率，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的标准地位。因此，HER2阳性乳腺癌新辅助治疗推荐含曲妥珠单抗的方案。在化疗方案的选择上，应该优先选择含紫杉类的方案。BCIRG 006研究显示，新辅助TCH和AC-TH具有相似的疗效，但TCH心脏安全性方面更好，因此这例患者最初选择TCH方案进行新辅助治疗是值得肯定的。治疗4个周期后进行疗效评价为SD。为进一步提高疗效，可以考虑双靶向HER2联合方案作为新辅助治疗。在NeoSphere研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合进一步提高了pCR率，PHT组相比HT组的pCR率分别为45.85%和29.0%。PEONY研究也证实，在中国人群中，PHT方案相比HT方案， pCR率可以得到显著提升，分别为39.3%和21.8%。TRYPHAENA研究显示，妥妥双靶联合多西他赛+卡铂（及TCPH方案）术前6个周期后肿瘤pCR率高达66.2%，且联合方案的心脏安全性良好，因此这例患者在接受TCH新辅助治疗4个周期后换用TCHP方案。目前帕妥珠单抗已经在国内上市，临床可及，而该患者非常及时地选择双靶方案进行新辅助治疗，获得获益。未来帕妥珠单抗若能获得医保加持，将有更多HER2阳性乳腺癌患者获益。

3. 辅助治疗方案的选择

患者在接受新辅助治疗后，术后肿瘤仍存在残留肿瘤细胞。KATHERINE研究显示，新辅助曲妥珠单抗治疗后，未达到pCR患者，术后换用T-DM1可以改善患者的iDFS和DDFS，两组3年iDFS率分别为88.35 vs 77%。但目前T-DM1尚未在我国上市，结合APHINITY研究结果，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗对比安慰剂+曲妥珠单抗辅助治疗，可以降低19%的复发率(HR 0.81；95% CI 0.66-1.00；P= 0.0446)，因此这例患者术后接受了PH方案辅助治疗，值得肯定。

参考文献

1. von Minckwitz G, Untch M, Blohmer JU, Costa SD, Eidtmann H, Fasching PA, et al. Definition and impact of pathologic complete response on prognosis after neoadjuvant chemotherapy in various intrinsic breast cancer subtypes. J Clin Oncol 2012;30(15):1796-804.

2. Gianni L, Pienkowski T, Im YH, Roman L, Tseng LM, Liu MC, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32.

3. von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, et al. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2019;380(7):617-628.

4. von Minckwitz G, Procter M, de Azambuja E, Zardavas D, Benyunes M, Viale G, et al. Adjuvant Pertuzumab and Trastuzumab in Early HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med 2017;377(2):122-131.