第96例
点评专家：袁芃 中国医学科学院肿瘤医院
摘要：乳腺癌中HER2阳性乳腺癌是一种凶险程度很高的乳腺癌类型，也是目前靶向治疗领域进展最快的亚型，曲妥珠单抗等抗HER2靶向治疗药物的问世，改写了HER2阳性乳腺癌的预后。目前，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案已经成为HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗，使晚期患者长期生存成为可能。
此病例中，患者为首诊晚期，合并多发骨转移，一线治疗上选择PTH方案。目前患者已经接受7个周期治疗，观察到临床获益，影像学复查可见肿瘤退缩，继续随访中。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科
浙江省抗癌协会乳腺癌青年委员会副主委
中国研究型医院学会乳腺专委会青年委员会委员
浙江省医坛新秀
浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科
2003.9-2010.6就读于华中科技大学同济医学院临床医学七年制全英文教学班，本硕连读，硕士专攻乳腺甲状腺方向。
2010.9-2013.6月就读于浙江大学，攻读肿瘤学博士，主攻乳腺疾病诊治，曾在国际知名肿瘤外科学杂志发表论文。
基本情况
患者女性，49岁。因“发现左乳肿块半年余，进行性增大伴骨痛1月余”入院。脊椎，肋骨等承重骨骨痛，且无法下床行走，轻微活动就全身疼痛。27岁时曾因“宫外孕”手术治疗，患者母亲72岁诊断乳腺癌。否认慢性病和家族遗传病史。
既往手术及辅助治疗
专科查体
左乳外上象限可及直径7cm巨大肿块，边界欠清，活动度一般，酒窝征阴性，橘皮征阴性，左侧腋下未及肿大淋巴结，右乳未见明显肿块。
影像学检查
乳腺超声（2019年3月27日）：双乳乳腺增生；左乳外上象限可见一范围约6.16 cm × 3.07 cm的低回声区，界不清、略模糊，形态不规则，BI-RADS 4b，建议进一步检查；右乳结节，BI-RADS 3，首先考虑增生结节。
胸部增强CT（2019年3月27日，图1）
右肺小结节灶。两肺多发炎性渗出，两侧少量胸腔积液，建议治疗后复查。胸廓、两侧肩胛多发骨质破坏，多根骨陈旧性骨折；转移可能，请结合临床病史。
图1 胸部增强CT（2019年3月27日）
胸椎MRI增强（2019年3月28日，图2）
多发椎体及附件骨质信号异常，恶性肿瘤考虑，转移瘤可能，请结合临床。
图2 胸椎MRI（2019年3月28日）
钼靶检查（2019年4月1日，图3）
双侧乳腺小叶增生，右乳钙化灶 BI-RADS 2级。左乳外上象限钙化，BI-RADS 4A级，建议MRI进一步检查。左腋下淋巴结显示。
2019年4月3日左乳肿块空心针穿刺病理
(左乳穿刺)浸润性癌。ER(＜1%+）、PR(-)、HER2(3+)、Ki-67(约50%+)。
图3 乳腺钼靶（2019年4月1日）
全身骨扫描（2019年4月4日，图4）
颅骨、颈胸腰骶椎多个椎体、胸骨、双侧肩关节、双侧多根肋骨、骨盆多处、双侧股骨上段放射性分布增高浓聚。
图4. 骨扫描（2019年4月4日）
颅脑CT（2019年4月3日，图5）
双额顶叶白质内多发小缺血灶。额顶骨及枕骨斜坡骨质破坏，转移？
图5 颅脑CT（2019年4月3日）
全腹CT（2019年4月6日，图6）
胰头部小片脂肪浸润考虑。左上腹部分肠管积气稍扩张，必要时复查。多发肋骨、椎体及骨盆诸骨骨质度多发斑片状高密度影。结合病史，转移考虑。
图6 全腹CT（2019年4月6日）
2019年4月1日肝胆脾胰超声、妇科B超、双侧锁骨上淋巴结B超、心脏彩超无特殊。
实验室检测
2019年4月1日行血尿粪常规、凝血功能、心电图无殊、TroponinI、BNP无特殊。
生化肝功能检查：钙2.54mmol/L,磷1.96mmol/L,谷氨酰转肽酶72U/L,谷丙转氨酶(速率法)93U/L,谷草转氨酶67U/L,碱性磷酸酶373U/L。
肿瘤标志物检查：CA-125 36.40U/mL，CA-153 36.40U/mL，CEA7.62ng/mL，Ferritin 1639.00μg/L。
诊断：左乳浸润性癌，cT3N0M1，HER2阳性型，全身多发骨转移。
一线治疗
2019年4月4日起定期行唑来膦酸4mg 静脉滴注。
2019年4月10日接受帕妥珠单抗840mg首次治疗；
2019年4月11日行曲妥珠单抗480mg+多西他赛120mg治疗；
2019年5月2日行帕妥珠单抗420mg+曲妥珠单抗360mg+多西他赛120mg治疗。
2次THP治疗后，患者骨痛症状较前明显缓解，且可下床活动。
治疗后复查
专科查体
左乳未及明显肿块，左腋下未及明显肿大淋巴结。
双乳B超（2019年5月24日）
左乳外上象限未见明显团块。右乳结节，BI-RADS 3，首先考虑增生结节。
胸椎MRI增强（2019年5月26日）
多发椎体及附件骨质信号异常，转移瘤表现，较前（2019年3月28日）T11右侧附件等病变强化略减弱，余大致相仿。
腰椎MRI增强（2019年5月26日）
腰椎信号减低伴不均匀强化，转移瘤可能，请结合临床。
肿瘤标志物（2019年5月27日）
铁蛋白Ferritin1241.00μg/L。
颈椎MRI增强（2019年5月27日，图7）
颈椎椎体及附件信号改变，斜坡异常信号，转移首先考虑。
图7. 两次THP治疗后MRI影像学评估
不良反应评估：双靶治疗期间无腹泻、皮疹、胸闷等不适。化疗后48小时予津优力6mg 注射1次，预防性升白；津优力及唑来膦酸所致骨痛予NSAIDS对症治疗。
7次THP后再次进行评估腰椎MRI（2019年9月，图8）
与2019年5月24日相比，部分椎体强化稍减低。
图8. 腰椎MRI（2019年9月）
骨扫描（2019年9月，图9）
多发转移，与2019年4月4日相比，双侧股骨上侧病灶改善。
图9. 骨扫描（2019年9月）
胸椎MRI（2019年9月，图10）
速多发椎体及附件骨质信号异常，转移瘤表现，与2019年5月26日相比，T11右侧附件及部分椎体等病变强化略弱，余大致相仿。
图10. 胸椎MRI（2019年9月）
目前患者未出现新转移病灶，疾病有所缓解，继续随访中。
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✴ 专家点评 ✴
中国医学科学院肿瘤医院特需医疗部副主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员、秘书长
国家自然科学基金评审专家
北京市自然科学基金等基金评审专家
中国晚期乳腺癌专家共识专家组成员
乳腺癌诊疗规范专家组成员
先后主持完成了多项国家重点研发计划、国家自然科学基金委课题、首都医学发展科研基金等国家及省部级的重大科研项目
国内外发表论文百余篇，获得多项省部级科技进步奖，被广大患者评选为“心中的医生”及“胡润中国好医生”
专业特长：乳腺癌综合诊疗
点评
患者49岁女性，首诊为晚期乳腺癌，cT3N0M1，HER2阳性型，全身多发骨转移。结合美国NCCN 2019 V3乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》分析可知，患者在治疗过程中，存在以下关键环节：
1. 一线治疗选择可考虑双靶向抗HER2治疗
对于HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗，H0648g、M77001、HERNATA、US Oncology和CHAT多项研究奠定了曲妥珠单抗一线标准治疗地位。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都作用于HER2受体上，但具有不同的抗HER2作用机理，帕妥珠单抗与HER2结构域Ⅱ区结合并抑制配体依赖的信号传导，曲妥珠单抗与结构域Ⅳ区结合并抑制非配体依赖的细胞内信号传导，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗联合治疗提供了更全面的HER2阻断。临床前研究显示：帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合应用，互补作用机制产生增强的抗肿瘤效果，且在异种移植模型中导致肿瘤消退。临床研究进一步证实了两药的联合作用，在晚期HER2阳性一线治疗的CLEOPATRA研究中，与单靶向相比双靶向联合化疗显著延长PFS和OS，已经成为国际上HER2+晚期乳腺癌一线标准治疗。此外，在今年的ASCO大会上，进一步更新了CLEOPATRA研究最终的OS结果。结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇对比曲妥珠单抗+紫杉醇仍具有显著的生存获益，中位OS分别为57.1个月和40.8个月（绝对差值16.3个月；HR 0.69；95%CI：0.58~0.82）；两组的8年OS率分别达到37%和23%。此外，妥妥双靶方案用于中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PUFFIN研究结果也在今年ASCO大会发布，在中国晚期HER2阳性患者中使用双靶同样可以带来很大的获益，对中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗具有重要的指导意义。
这例患者为首诊晚期，合并多发骨转移，在一线治疗上选择PTH方案更具优势。目前患者已经接受7个周期治疗，观察到临床获益，影像学复查也可见肿瘤退缩。在患者管理过程中，应该鼓励和教育患者坚持使用双靶向抗HER2持续治疗。随着帕妥珠单抗曲妥珠单抗+化疗在中国获批晚期一线治疗适应证，而其新辅助、辅助治疗适应证又纳入医保范围，相信更多HER2阳性晚期乳腺癌患者能够从双靶方案治疗中获益。
2. 一线双靶方案治疗进展后，应继续使用靶向抗HER2治疗。
在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗上，EMILIA研究显示T-DM1对比拉帕替尼+卡培他滨显著延长OS 4个月，已经成为国际上HER2+MBC二线标准治疗。目前，NCCN指南中，对于HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗，推荐选用T-DM1作为标准方案。但目前T-DM1尚未在中国上市，可以考虑继续接受双靶含曲妥珠单抗方案继续全程抗HER2治疗，以争取最大获益。
1. Swain SM, Baselga J, Kim SB, Ro J, Semiglazov V, Campone M, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer. N Engl J Med 2015;372(8):724-34.
2. End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (P), trastuzumab (H), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). 2019 ASCO，abs1020.
3. A phase III, randomized, double-blind, placebo (Pla)-controlled study of pertuzumab (P) + trastuzumab (H) + docetaxel (D) versus Pla + H+ D in previously untreated HER2-positive locally recurrent/metastatic breast cancer (LR/MBC) (PUFFIN). 2019 ASCO，abs1026.
苏公网安备32059002004080号
