乳腺癌是目前女性发病率最高的恶性肿瘤，为了平衡地区诊疗水平，江苏省抗癌协会、江苏省医学会于2019年7月19日~21日共同主办了第十届全国乳腺癌高峰论坛（南京）。卵巢功能抑制（OFS）在早期绝经前乳腺癌患者内分泌治疗中的作用日益受到重视。事实上，OFS已经应用于乳腺癌治疗数十年，早期辅助治疗研究证实，单独的OFS能够降低50岁以下乳腺癌患者的复发风险[1]。然而循证医学数据，例如SOFT和TEXT研究[3]、ASTRRA研究[4]和HOBOE-2[5]研究结果，都证实联合OFS治疗方案能够为绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者带来获益。国内外指南对OFS在临床中的应用做出了相应推荐。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学附属肿瘤医院的刘红教授分享OFS在早期绝经前激素HR阳性乳腺癌内分泌治疗的应用。
天津医科大学附属肿瘤医院乳腺中心
先后师从我国著名肿瘤学专家李树玲教授和郝希山院士，获得肿瘤学硕士和博士学位
分别于1999年和2007年公派赴日本久留米大学和美国M.D.Anderson Cancer Center进修学习
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委兼青年委员会主任委员
中国抗癌协会学术部副部长
中国医师协会外科医师分会乳腺外科医师委员会常委
北京乳腺疾病防治学会外科专委会常委
卵巢功能抑制的作用机制
使用武器，必先了解武器，那么卵巢功能抑制这一利器的作用机制如何呢？我们知道，在绝经前女性中，下丘脑分泌促性腺激素释放激素，与垂体细胞膜上相应受体结合，使垂体释放黄体生成素和卵泡刺激素，从而作用于卵巢并释放雌激素。雌激素能促进乳腺肿瘤的生长。卵巢功能抑制是指通过手术或药物抑制卵巢产生雌激素。常用药物包括促性腺激素释放激素激动剂。常见的促性腺激素释放激素激动剂有戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。促性腺激素释放激素激动剂通过对垂体持续刺激，抑制垂体分泌黄体生成素和卵泡刺激素，雌激素的分泌量随之下调，从而达到下调雌激素水平的目的。
绝经状态判定
卵巢功能抑制（OFS）适用于绝经前患者，因此绝经状态的判定对于是否应用OFS是非常关键的。年龄和治疗导致的闭经时间、雌二醇水平和卵泡刺激素水平是判断绝经状态的指标。绝经分为自然绝经及干预绝经，其定义分别如下：
自然绝经[6]
Ø 年龄≥60岁患者
Ø 年龄<60岁患者：自然停经≥12个月，在近1年未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，卵泡刺激素和雌二醇水平在绝经后范围内
Ø 年龄<60岁患者：正在服用他莫昔芬或托瑞米芬，卵泡刺激素和雌二醇水平在绝经后范围内
干预绝经[7]
Ø 年龄≥50岁患者：化疗后或在服用选择性雌激素受体调节剂药物期间闭经至少12个月，且雌二醇及卵泡刺激素水平连续测定至少3次均达到绝经后水平
Ø 年龄45～50岁患者：化疗后或在服用选择性雌激素受体调节剂药物期间闭经至少24个月，且雌二醇及卵泡刺激素水平连续测定至少3次均达到绝经后水平
Ø 年龄<45岁患者：由于卵巢功能恢复的概率较大，原则上不适用本标准
Ø 上述标准中年龄可参考患者家族女性平均停经年龄做出个例调整
需要指出的是：正在接受黄体生成素释放激素拮抗剂/激动剂的患者月经状况无法判断；化疗前未绝经者，化疗所致的闭经也不能判断其为绝经后状态。化疗或内分泌治疗后闭经的患者需反复测定卵泡刺激素和雌二醇水平，确认其为绝经后状态时方能应用芳香酶抑制剂。有文献报道，化疗停经患者的绝经判定可能需要8个月的等待时间[8]，年龄小于45岁的亚洲女性的等待时间长达2年[4]。
绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌卵巢功能抑制的临床应用
卵巢功能抑制方式主要包括双侧卵巢手术去势、卵巢放疗去势和药物去势。卵巢切除术虽然可使血清雌二醇浓度迅速降低，但为有创且不可逆的方式。卵巢放疗相关研究显示，20%～30%的患者经放疗后不能成功达到卵巢去势的效果，且整体诱导雌激素下降的水平显著差于卵巢切除术，因而临床使用受到了限制[9]。
去势药物促性腺激素释放激素激动剂能够抑制血清中雌激素水平，其抑制程度与手术去势相似，且患者安全性和耐受性良好，停药后这一作用可逆，因此使用促性腺激素释放激素激动剂是绝经前乳腺癌患者一种理想的卵巢功能抑制方法[10]。
2.卵巢功能抑制获益人群
随着2018年《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表的SOFT研究8年随访结果进行的更新，SOFT研究8年结果进一步证实了OFS使整体人群获益，OFS联合他莫昔芬较他莫昔芬单药显著提高无病生存率（83.2% vs 78.9%，HR=0.76，P=0.009）及总生存率（93.3% vs 91.5%，HR=0.67）。OFS联合AI相较于他莫昔芬单药在整体人群中显著提高无病生存率（85.9% vs78.9%，HR=0.65，95%CI：0.53~0.81）。在化疗亚组中，OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬单药随访8年的无病生存率分别为76.7%和71.4%，绝对获益率为5.3%；未化疗亚组，8年的无病生存率分别为90.6%和 87.4%，绝对获益率为3.2%。未化疗亚组和化疗亚组患者的无疾病生存率趋势未见异质性。基于此结果，《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识2018版》推荐：中高危绝经前激素受体阳性乳腺癌推荐接受OFS的内分泌治疗。
卵巢功能抑制联合方案的选择
在绝经后辅助内分泌治疗中，初始5年的芳香酶抑制剂治疗相比他莫昔芬显著降低了患者的复发风险[11]。是否辅助5年的卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂使绝经前激素受体阳性乳腺癌患者治疗获益，这在SOFT和TEXT研究中得到进一步评估。2014年发布的两项研究的结果显示，卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂治疗组及卵巢功能抑制联合他莫昔芬治疗组，在SOFT研究中，5年无病生存率分别为91.1%和87.3%，绝对获益率为3.8%（风险比：0.72，P<0.001）；在TEXT研究中，5年无病生存率分别为92.8%和88.8%，绝对获益率为4%（风险比：0.66，P<0.001），在接受化疗患者中，远处复发率降低了2.6%（TEXT）和3.4%（SOFT）[9]。2018年《新英格兰医学杂志》发表的最新SOFT和TEXT研究的8年随访结果证实，卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂显著提高了总体人群疾病的预后。与卵巢功能抑制联合他莫昔芬相比，卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂显示出无病生存的持续改善，并减少远处复发；HER2阴性患者（占总人群的86%）中，卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂改善所有亚组的疾病预后；对于HER2阴性且风险高需接受化疗的患者，卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂获得了显著的临床获益[3]。2018年ASCO会议公布了基于SOFT和TEXT研究8年随访的STEPP分析，结果显示，卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂相较于卵巢功能抑制联合他莫昔芬或单药他莫昔芬在高风险复发风险患者中，8年无远处复发率绝对获益率为10%～15%；在中风险复发风险患者中，8年无远处复发绝对获益率为4%～5%；在低复发风险患者中，他莫昔芬单药治疗基础上强化内分泌治疗的获益较少，因为大于97%的患者在治疗第8年时仍未出现远处复发[12]。据此，目前推荐对绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌中风险和高风险患者，或STEPP分析的较高风险患者推荐卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂治疗，卵巢功能抑制联合他莫昔芬治疗也是合理的选择。对存在他莫昔芬禁忌证的任何风险级别患者，推荐卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂治疗。
促性腺激素释放激素激动剂用药时机
对于接受化疗的早期绝经前激素受体阳性的乳腺癌患者，使用促性腺激素释放激素激动剂的起始时间（同步化疗还是等化疗结束且确认绝经前状态后序贯使用）一直存在较多的争议。PROMISE研究和一项在绝经前早期乳腺癌患者化疗期间短期运用促性腺激素释放激素激动剂进行卵巢功能抑制的荟萃分析显示，促性腺激素释放激素激动剂同步化疗不影响患者的生存获益[13~14]。在SOFT和ASTRRA研究中，化疗后确认绝经前状态后再使用促性腺激素释放激素激动剂，避免了部分因化疗导致卵巢永久性损伤患者使用促性腺激素释放激素激动剂的必要性。然而过长的等待将会造成部分患者丧失接受卵巢功能抑制和芳香酶抑制剂治疗的机会[4~8]。目前来说，一般推荐根据激素受体阳性乳腺癌化疗前的卵巢功能状态，决定辅助内分泌治疗方案；促性腺激素释放激素激动剂可以在化疗结束后直接序贯使用；促性腺激素释放激素激动剂同步化疗不影响患者的生存获益；已接受化疗的患者不推荐确认卵巢功能状态后再使用促性腺激素释放激素激动剂。
促性腺激素释放激素激动剂最佳疗程
关于促性腺激素释放激素激动剂治疗绝经前乳腺癌的最佳疗程，目前尚无明确定论。既往关于促性腺激素释放激素激动剂用于绝经前乳腺癌辅助治疗的重要临床研究采用了2、3或5年的卵巢功能抑制疗程，如ZIPP研究中促性腺激素释放激素激动剂的疗程为2年， SOFT和TEXT研究中促性腺激素释放激素激动剂的疗程则为5年。上述疗程均证实了促性腺激素释放激素激动剂良好的安全性和耐受性[3,8~9,15]。目前尚没有促性腺激素释放激素激动剂不同治疗疗程的对比研究，基于内分泌治疗延长治疗的理念及SOFT/TEXT试验的长期随访结果，建议辅助促性腺激素释放激素激动剂治疗的疗程为5年。
内分泌的延长治疗
多年来，有关内分泌延长治疗的讨论从未停止，而循证学依据亦是不断更新。在绝经后激素受体阳性乳腺癌患者中， MA17R 研究结果显示，对于使用了 3~5 年 TAM 后使用 5 年 AI 后的患者如继续5年AI，即 AI 治疗时间达 10 年，较安慰剂组可进一步降低复发风险。NSABP-B42 研究中，对于使用了 5 年 AI 后的患者或者 2.5 年 TAM 换用 2.5 年 AI 的患者,继续 5 年 AI 治疗，较安慰剂组降低了乳腺癌复发风险(HR=0.66,P=0.01)。在2018年SABCS大会上，日本国立癌症中心的Ohtani博士报告了绝经后阿那曲唑延长的Ⅲ期临床研究AERAS的阳性结果。在该研究中， 5年阿那曲唑+5年阿那曲唑的内分泌延长方案较5年阿那曲唑显著改善DFS（无病生存）和DDFS（无远处转移生存），为选择AI延长治疗提供了证据。而2018年SABCS大会上，一项纳入12项随机试验、入组2万余人的EBCTCG 荟萃分析结果提示，接受5年TAM治疗后绝经的HR阳性早期患者，继续5年AI延长治疗可降低35%的复发风险；接受5年TAM序贯AI或5年AI治疗后绝经期的HR阳性患者，继续3~5年AI延长治疗可降低20%的复发风险。绝对获益上，延长内分泌治疗与不延长相比，能够降低2.5%的乳腺复发事件；5-10年的TAM和AI联合或者序贯治疗能够降低2.1%的乳腺复发事件；单纯五年AI后再延长能够降低1.2%的乳腺复发事件。2019年CSCO 乳腺癌指南推荐：初始辅助AI治疗已满5年且耐受性良好，符合一下条件之一者，考虑需要延长内分泌治疗：淋巴结阳性；G3；其它需要行辅助化疗的危险因素。
在绝经前患者中，综合NSABP B-14、ATLAS、aTTom研究结果[16~17]，对于适合患者，10年TAM治疗较5年TAM治疗可降低乳腺癌复发率。因此，对于初始治疗选择TAM治疗，完成5年TAM治疗后仍未绝经的患者，符合以下情况之一，可建议延长TAM治疗至满10年。（淋巴结阳性； G3； 其他考虑需要进行辅助化疗的因素）。
卵巢功能抑制联合口服内分泌药物 5 年治疗后的患者也存在远期复发的风险，虽然目前缺乏此类患者延长内分泌治疗方案的研究结果，且无随机对照研究比较卵巢功能抑制联合口服内分泌药物 5 年治疗后延长内分泌治疗的方案与 TAM 治疗 10 年的方案的疗效。但基于延长内分泌治疗获益的证据，对于可耐受患者可以建议延长内分泌治疗。
雌激素水平检测
对于年轻患者而言，化疗导致的闭经大多为可逆的。如果在化疗后对激素水平进行反复检测，以判定是否处于绝经前状态，进而决定是否进行卵巢功能抑制治疗既不可靠又延误后续治疗。另外，较低的雌激素水平需要精确度和灵敏度均较高的设备，尽管精准的雌激素水平检测值得进一步研究，但是广泛地检测雌激素仍然无法大范围使用。且目前尚无公认的以及没有权威的中国女性不同绝经状态的激素正常值，因此不推荐在使用药物去势期间仅根据所检测的激素水平来做治疗的决定。此外，雌激素水平随自然周期波动，在卵巢功能抑制治疗的基础上联用其他内分泌治疗药物也会影响雌激素水平，激素水平的检测结果无法直接代表患者的卵巢功能状态。另外，患者和医师应当在接受药物去势期间警惕某些可能提示卵巢功能恢复的生理变化，如月经恢复和（或）更年期症状的周期性波动。因此，在化疗开始前判断患者的卵巢功能状态更为合理。
促性腺激素释放激素激动剂辅助治疗的安全管理
促性腺激素释放激素激动剂联合芳香酶抑制剂或促性腺激素释放激素激动剂联合他莫昔芬的主要不良事件与芳香酶抑制剂及他莫昔芬在绝经后乳腺癌患者的不良事件相似。两种含促性腺激素释放激素激动剂的辅助内分泌治疗方案的3～4度不良事件发生率相当，但相比他莫昔芬单药明显增加。芳香酶抑制剂联合卵巢功能抑制组多见骨质疏松、骨折和阴道干燥等不良事件；他莫昔芬联合卵巢功能抑制组多见血栓症状、潮热和盗汗。总之，这两种方案不会严重影响大部分患者的生活质量，但是部分患者确实因不良事件影响治疗的依从性，从而影响患者的生存获益。针对性的治疗能够有效地缓解不良事件的症状，改善患者的生活质量，提高治疗的依从性，从而降低乳腺癌的复发风险[18-19]。如对于关节痛，可使用非甾体类抗炎药和COX-2抑制剂、维生素D药物，对于骨质疏松，骨折，需定期监测骨密度并使用双膦酸盐，维生素D和钙预防骨质疏松、骨折等不良事件。除此之外，适当锻炼、心理治疗及中医药治疗对缓解不良反应也有一定的疗效，需合理应用，为患者顺利完成治疗保驾护航。
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