CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，入组808例HER2阳性晚期MBC患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性 。本文旨在对CLEOPATRA研究在各大学术会议和学术期刊上发表的数据进行回顾，主要内容包括疗效数据、安全性数据、药代动力和生物标志物分析结果。
中国人民解放军总医院第五医学中心乳腺肿瘤科副主任
北京医学会乳腺疾病分会学术秘书
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
北京乳腺病防治协会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺病专业委员会委员
CSCO乳腺疾病专家委员会委员
《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology ）中文版乳腺癌专刊编委
研 究 背 景
CLEOPATRA研究是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究（图1），入组808例HER2阳性晚期MBC患者，旨在比较曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进一步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性 (1)。
图1 CLEOPATRA研究设计
该研究首次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的无进展生存和总生存，但不增加心脏毒性及其他毒性。基于此研究，帕妥珠单抗在世界范围内100多个药审机构批准上市。到目前为止，国内外指南一致推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者一线治疗的标准方案 (2~4)。
在2019年ASCO大会上，CLEOPATRA研究公布了其8年随访结果，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛组的8年生存率达到了37%，也就是超过1/3的 HER2阳性晚期乳腺癌患者的生存期达到8年余，对照组曲妥珠单抗和多西他赛组的8年生存率为23%，最新的生存随访显示帕妥珠单抗组的中位总生存达到57.1个月，再次证实HER2阳性晚期乳腺癌患者在一线采用双靶治疗能够获得长期生存 (5)。
本文旨在对CLEOPATRA研究在各大学术会议和学术期刊上发表的数据进行回顾，主要内容包括疗效数据、安全性数据、药代动力和生物标志物分析结果。
研 究 疗 效
主要终点PFS达到创纪录的18.5个月 (1)2011年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）& 2012年《新英格兰医学杂志》(The New England Journal of Medicine)
CLEOPATRA研究的主要终点PFS结果最早在2011年SABCS上披露（数据截止点2011年5月13日），随后在2012年的NEJM上进行正式发表，结果显示帕妥珠单抗组的中位PFS达到18.5个月（图2），安慰剂组为12.4个月，两组风险比为0.62; 95％CI 0.51~0.75; P <0.001）。
总生存的中期分析也显示OS获益明显趋向帕妥珠单抗组。此外，两组的安全性基本一致，心脏毒性并未增加。
图2 2012年的NEJM 公布PFS结果
PFS 研究者评估 vs 独立影像评估高度一致 (1; 6)：2012年ASCO
2012年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）会议报告了CLEOPATRA研究，研究者评估和独立影像评估疗效的比较数据，二者结果具有较高的一致性。中位PFS数值一致，安慰剂+ 曲妥珠单抗 + 多西他赛：12.4个月，帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛：18.5个月（独立影像评估的HR 0.62，P<0.0001; 研究者评估的HR 0.65， P<0.0001，图3）。
图3 2012年的ASCO 公布PFS结果
OS确证性数据令人刮目相看 (7)：2012年SABCS & 2013年《柳叶刀·肿瘤》（Lancet Oncology）
2012年SABCS大会上首次对CLEOPATRA的OS数据进行了正式检验（数据截止点2012年5月），中位随访时间30个月 OS的数据成熟度为69%。结果显示，OS的HR值为0.66，P=0.0008，具有显著性差异（图4）。
首次证实在曲妥珠单抗和多西他赛治疗的基础上联合帕妥珠单抗能够显著延长患者的总生存。
图4 2012年的Lancet Oncology 公布OS结果
最终OS分析，惊艳的结果 (8)：2014年欧洲肿瘤内科学年会（ESMO） & 2015年NEJM
CLEOPATRA研究的最终OS数据在2015年的NEJM上发表（数据截止点2014年2月），结果显示帕妥珠单抗组的中位生存为56.5个月，曲妥珠单抗单药组40.8个月，HR 0.68，P<0.001，图5）。
对于进展后的治疗分析显示两组间后线的治疗方案基本一致，再次证明了CLEOPATRA研究中，帕妥珠单抗的加入增加了总生存获益。
图5 2015年的NEJM公布OS结果
8年OS数据，持续保持惊艳结果 (5)：2019年ASCO
2019 ASCO会议上公布了该研究中位随访99个月的结果，结果显示帕妥珠单抗的获益持续存在。最终，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组的中位OS为57.1个月，对照组为40.8个月，提高了16.3个月（HR=0.69，95%CI 0.58~0.82，图6）。8年OS帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶组可以达到37%，对照组仅为23%。
本次分析证明，经过8年长时间的随访帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛对比曲妥珠单抗+多西他赛仍然可以带来持续的获益。
图6 2019年的ASCO公布OS结果
既往曲妥珠单抗治疗对疗效的影响 (9)：2013年ASCO
在CLEOPATRA研究中，有36%的患者接受过（新）辅助化疗，有11%的患者在（新）辅助中接受过曲妥珠单抗的治疗，既往抗HER2治疗是否会影响晚期治疗中帕妥珠单抗的疗效呢？2013年的ASCO报告中对这个亚组的数据进行了分析，结果显示接受过（新）辅助化疗的PFS的HR值为0.60，而接受过曲妥珠单抗（新）辅助的患者PFS的HR值为0.62，这与总人群的HR 0.62一致。同时以上亚组OS的获益趋势也一致（图7）。
本次分析也再次验证了既往接受过曲妥珠单抗治疗的患者依然可以从帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的联合治疗中获益，对这部分辅助治疗中使用过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性MBC患者，在晚期一线治疗中依然可推荐帕妥珠单抗和曲妥珠单抗+化疗的方案。
图7 2013年的ASCO公布既往曲妥珠单抗治疗对疗效的影响的结果
亚洲人群亚组数据分析 (10)：2013年 SABCS & 2014年《肿瘤学家》（Oncologist）
亚洲人群亚组疗效分析显示：亚洲人群PFS的HR值为0.68，与其他地区（HR 0.63）和ITT人群（HR 0.66）的获益一致，OS的获益也一致（亚洲人群：0.64，ITT人群：0.66，其他地区：0.66，图8）。
在亚洲国家多西他赛的应用模式和其他地区不同，亚洲人群多西他赛减量的比例更高，接近50%，（47.0% vs 13.4%其他地区），多西他赛剂量增加至100mg/m2的比例更低（2.4% vs 18.7%其他地区）；水肿、肌痛、指甲异常、发热性中性粒细胞减少症、上呼吸道感染、食欲减退和皮疹的发生率，亚洲人群是其他地区的两倍，但不良事件并不影响研究方案的中位治疗时间。亚洲人群获益风险比支持帕妥珠珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的在一线治疗应用，多西他赛剂量的适当下调并不影响临床疗效。
图8 2014年的Oncologist公布亚洲人群亚组数据分析的结果
老年患者亚组分析 (11)：2012年SABCS & 2013年《乳腺癌研究和治疗》（Breast Cancer Research and Treatment）
通常超过65岁的患者被认为是老年患者，很难纳入临床研究；但在CLEOPATRA研究纳入了16%的患者年龄在65岁或以上，2012年SABCS报告了老年患者获益分析，结果显示≥65岁人群的接受帕妥珠单抗治疗PFS的HR值为0.52; 95 % CI 0.31~0.86;与＜65岁人群（HR=0.65; 95 % CI 0.53~0.80）获益一致；≥65岁组与年轻患者相比，化疗相关不良反应如腹泻、疲劳、虚弱、食欲减退、呕吐和味觉障碍的发生率更高（图9）。
临床中，即使老年患者，通过良好的不良反应管理，仍可使用CLEOPATRA研究的联合方案治疗。
图9 2013年的Breast Cancer Research and Treatment公布亚洲人群亚组数据分析的结果
多西他赛疗程数据 (12)：2015年 SABCS & 2017年《肿瘤学年鉴》（Annals of Oncology）
发表在2017年ANS的文章对CLEOPATRA研究中多西他赛不同疗程对疗效的影响进行了分析:＜六个周期D vs 六个周期D vs＞六个周期D。
在接受不同周期的多西他赛的亚组中，帕妥珠单抗的获益保持一致：＜六个周期D（n=119,PFS-HR=0.395，OS-HR=0.577），六个周期D（n=210,PFS-HR= 0.615，OS-HR=0.700）和＞六个周期D（N=475, PFS-HR=0.633，OS-HR=0.612）。而且与六个周期D相比＞六个周期D并不提高疗效，PFS-HR=0.80, 95% CI 0.63~1.01, P=0.0640，OS-HR=0.88, 95% CI 0.69~1.12, P=0.3073（图10）。
图10 2013年的Annals of Oncology公布CLEOPATRA多西他赛疗程数据的结果
中枢神经事件分析 (13): 2014年Annals of Oncology (Ann Oncol)
CLEOPATRA研究入组的人群中排除了临床或影像学证实存在CNS转移患者，但在接受治疗后会有患者发生脑转移，CLEOPATRA研究脑转移发生情况进行了分析。虽然两组间脑转移发生率相似，帕妥珠单抗组13.7% vs 安慰剂组12.6%，但是帕妥珠单抗组的至第一次脑转移发生时间更长：帕妥珠单抗组15.0个月 vs 安慰剂组11.9个月，HR = 0.58，P = 0.0049；而且对于发生脑转移的患者，帕妥珠单抗组似乎能够获得更长的生存（34.4个月 vs 安慰剂组26.3个月，HR = 0.66，图11）。
研究显示帕妥珠单抗的治疗能够延缓脑转移的发生，发生脑转移的患者接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的治疗倾向能够获得更好的生存。
图11 2014年的Ann Oncol公布CLEOPATRA中枢神经事件分析的结果
安全性分析
帕妥珠单抗+曲妥珠单抗±多西他赛的安全性 (14)：2012年ASCO
在CLEOPATRA研究中，大部分的不良事件发生在化疗期间，主要与化疗相关，停用多西他赛后，两组罕见三级及以上AE；在停用多西他赛后，腹泻事件轻度持续（图12）。
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗同步化疗具有耐受性良好，不良反应可控。
图12 2012年的ASCO公布CLEOPATRA安全性的结果
生活质量结果 (15)：2012年ASCO & 2013年Annals of Oncology (Ann Oncol)
CLEOPATRA生活质量结果显示：帕妥珠单抗组相关的AE并不会降低健康相关生活质量，同时探索性分析显示由于帕妥珠单抗组PFS的改善，能够延迟乳腺癌相关症状的发生（图13）。
因此帕妥珠单抗能够在临床疗效和生活质量上带来双重获益。
图13 2012年的Ann Oncol公布CLEOPATRA生活质量的结果
腹泻数据分析 (16)：2015年SABCS & 2017年Annals of Oncology (Ann Oncol)
2017年发表在Ann Oncol 杂志上文章对CLEOPATRA、NeoSphere和TRYPHAENA中发生的腹泻数据进行了分析。
结果显示腹泻在治疗第一个周期发生率最高，在随后几个周期逐渐降低。腹泻通常不会导致给药延迟或中断。年龄超过65岁和亚洲人群的腹泻发生率更高，腹泻的发生与胃肠道合并症无关。47%~67%发生腹泻的患者接受了药物治疗，主要是洛派丁胺。
综上，在帕妥珠单抗联合多西他赛化疗时，腹泻是常见但可控的不良反应，通常在第一个周期发生，但不会导致治疗延迟和中断。
心脏安全性数据 (17)：2012年ASCO & 2013年 Oncologist
在接受治疗的HER2+MBC患者中，接受帕妥珠单抗与对照组相比并不增加心脏事件发生，包括LVSD;同时发现大部分心脏事件都是可逆的（图14）。
图14 2013年的Oncologist公布CLEOPATRA心脏安全性的结果
QT间期数据 (18)：2013年 ASCPT & 2013年《癌症化疗与药理学》(Cancer Chemotherapy and Pharmacology）
CLEOPATRA研究中37例患者，进行了亚研究分析帕妥珠单抗对QT间期的影响，而心脏监测和浓度-QTc建模表明，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛的方案对QTcF和其他心电图参数无影响。
SSTD分析 (19)：2015年ASCO
皮肤和皮下组织疾病（SSTD）是接受抗HER2治疗中常见情况。CLEOPATRA研究在ASCO 2015会议上发表了对这部分数据的探索。SSTD在两组中均比较常见，在接受多西他赛治疗时更高。大部分SSTD都轻度可控的。三级的皮疹是最常见的SSTD，帕妥珠单抗组3.2%，安慰剂组1.5%。目前尚缺少针对SSTD的共识和指南，更多是基于SSTD的特点进行经验治疗，期待更多对SSTD治疗的探索。
药代动力学和生物标志物分析
药代动力学数据（PK） (20)：2012年ESMO & 2013年 《抗癌药物》（Anticancer Drugs）
CLEOPATRA的数据显示曲妥珠单抗和多西他赛的使用不影响帕妥珠单抗的药代动力学数据，而且联合和不联合帕妥珠单抗时，曲妥珠单抗和多西他赛也相似，因此帕妥珠单抗与曲妥珠单抗和多西他赛之间无药物-药物间相互作用（图15）。
图15 2013年的Anticancer Drugs公布CLEOPATRA药代动力学数据的结果
群体药代动力学分析 (21)：2014年Cancer Chemotherapy and Pharmacology
2014年发表的CLEOPATRA群体药代动力学数据，对来自CLEOPATRA等研究中481患者的4525个血清样本进行了分析，结果显示帕妥珠单抗的药代动力学不受患者体重、性别、种族或其他人口统计学或临床变量的影响，支持帕妥珠单抗采用固定剂量给药的模式。
生物标志物分析 (22)：2012年SABCS & 2014年《临床肿瘤学期刊》(Journal of Clinical Oncology ，JCO)
在CLEOPATRA研究中，为探索生物标志物的预后和预测作用，对多个分子标志物进行了探索包括：双调蛋白、β细胞调节素、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子α、表皮生长因子受体、HER2、HER3、胰岛素样生长因子1受体、PTEN、pAKT、PIK3CA、CMYC、血清HER2胞外结构域（sHER2）和FcγR。但结果显示，HER2是唯一的生物标志物能够预测帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的疗效。同时发现HER2、HER3和PIK3CA是影响预后的因子。
TILs数据 (23)：2016年 SABCS & 2016 Lancet Oncology (Lancet Oncol)
在2016年Lancet Oncology上发表了CLEOPATRA研究TILs分析结果，对研究中678例的肿瘤样本进行了分析。结果显示TILs（Cutoff 20%）能够影响患者生存的独立指标（HR 0.76, 95% CI 0.60–0.96, log-rank P=0.021）。但TILs并不影响帕妥珠单抗带来的临床获益（PFS-P=0.23，OS-P=0.21，图16）。
图16 2013年的Lancet Oncol公布CLEOPATRA TILs数据的结果
总 结
作为一项里程碑临床研究，CLEOPATRA改变了HER2阳性MBC一线的治疗策略。随后PERTAIN (24)，PERUSE (25)、MSKCC (26)和PUFFIN (27)等研究对CLEOPATRA的再次验证，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗在真实世界的疗效结果也逐渐披露得到与临床研究一致的结果 (28~29)，因此帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的作为一线治疗标准的探讨早已尘埃落定、未来如何进一步提高HER2阳性乳腺癌的生存、优化治疗策略、实现精准治疗将成为新的探索方向。
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