根据最新癌症报告显示，乳腺癌已经成为全球第一大癌症，尤其在女性当中，乳腺癌已是最常见的恶性肿瘤。其中HER2阳性乳腺癌占比达到20%~30%。HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高、预后不良，目前曲帕双靶在国内外指南都成为抗HER2新辅助治疗的Ⅰ级推荐。本文通过一例汉曲优®联合帕妥珠单抗在新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的病例，验证了曲帕双靶的疗效。
注：本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗
病史简介
患者：女，30岁，汉族。
主诉：发现左乳头间断溢血2月余。
现病史：患者2个多月前发现左乳头溢血，当时未予重视，后逐渐加重，遂于2020-11-13日就诊于我科门诊并收住入院。
既往史：无高血压、糖尿病、心血管疾病。
月经史：月经规律。
家族史：无特殊。
体格检查：
专科查体：双乳对称，皮肤无发红，无橘皮样外观，乳晕乳头未见明显异常，左侧乳房12点钟方向（紧靠乳头）可触及一枚肿块，大小约3.0*1.5cm，肿块质地硬边界不清，活动度差，轻度压痛，右乳未触及明显肿块。左腋下可触及数个肿大淋巴结。右腋下及锁骨上未触及肿大淋巴结。
实验室检查：血常规、生化、凝血、肿瘤标志物等未见异常。
影像学检查：
超声检查结果（2020-10-29）：双乳小叶增生，左乳实质性占位（BI-RADS 4C）左侧腋窝多发淋巴结且髓质消失。左乳12点钟方向见低回声，范围约3.0*1.8cm，境界不清，形态不规则，回声不均质，内可见散在光点。CDFI未检及明显血流信号（图1）。左侧腋下内可见数个实质性低回声光团，最大约1.5*0.9cm，边界清晰，形态规则，髓质回声消失，CDFI未检及明显血流信号（图2）。
右乳未见明显肿块，右侧及锁骨上淋巴结未见异常。
图1. 左乳超声图像（左图）、图2. 左腋窝超声图像（右图）
核磁共振（MRI）结果：左乳后上方肿块影，结合病史考虑乳腺癌（BI-RADS 6类），建议手术；病灶周围异常强化结节及片絮影，考虑子灶（图3）；左腋窝多发肿大淋巴结（最大约1.7cm），考虑转移（图4）。左乳头内陷伴周围皮肤受累。双侧乳腺明显增生，部分增生伴瘤化倾向（BI-RADS 2类）。
图3. 左乳MRI图像（左图）、图4. 左腋窝MRI图像（右图）
骨扫描结果：ECT未见明确异常（图5）
图5. 骨扫描影像图
病理结果：
穿刺病理（左乳腺粗针穿刺）：乳腺浸润性癌，非特殊类型，WHO Ⅱ级（腺管形成3分，核级2分，核分裂像1分），未见原位癌成分。未见明确脉管内癌栓；未见癌组织侵犯神经（图6）。
图6. 左乳腺粗针穿刺活检标本镜下所见
免疫组化结果：癌细胞表达HER2（3+），ER（-），PR（-），Ki67（约30%+）（图7）。
图7. 免疫组化结果
左侧腋下淋巴结穿刺涂片：查见多量淋巴细胞，少数异型腺上皮细胞，结合病史考虑为癌。
临床诊断：左乳癌伴左侧腋窝淋巴结转移IIB (T2,N1,cM0）
治疗经过与疗效评估
治疗过程：
1. 新辅助化疗：
治疗方案：TCbHP (白紫+卡铂+双靶)
T：注射用紫杉醇（克艾力）400mg，共6个周期；
Cb：卡铂注射液 600mg，共6个周期；
汉曲优®首剂8mg，后续6mg，q3w，共6个疗程；
帕妥珠单抗（帕捷特®）首剂840mg，后续420mg，q3w，共6个疗程；
经过6个周期的治疗后，影像学（MRI）疗效评估结果为PR。
2. 手术治疗及术后病理结果：
于2021年4月21号行左乳癌改良根治术+带蒂背阔肌瓣乳房重建术+皮肤软组织扩张器植入手术。
术后病理显示：
▪ 乳头上方瘤床内未见明确浸润性癌和原位癌成分；
▪ 未见脉管内癌栓，未见癌组织侵犯神经；
▪ 治疗反应（重度，MP分级：5级）；
▪ 14枚淋巴结无癌组织转移。
病理学评估达到pCR。
3. 术后辅助治疗方案：
抗HER2治疗：汉曲优®6mg/kg+帕妥珠单抗420mg q3w治疗1年。
案例小结：
该患者为年轻、绝经前的HER2阳性乳腺癌，临床诊断为ⅡB期，按照指南要求给予曲帕双靶治疗。患者在新辅助治疗6个周期后，病灶部位及腋下查体均阴性，乳腺增强MRI评估临床疗效为PR。结合患者年龄，决定行左乳癌改良根治术+带蒂背阔肌瓣乳房重建术+皮肤软组织扩张器植入手术。术后病理显示达到pCR, 术后继续给与双靶抗HER2治疗。
曲妥珠单抗作用于HER2受体胞外结构域Ⅳ，阻断同源二聚体的形成，从胞外阻断信号传导。帕妥珠单抗作用于HER2受体胞外结构域Ⅱ，阻止HER2与其他HER家族受体形成异源二聚体，从而阻断信号传导。研究发现曲妥珠单抗和帕妥珠单抗机制互补，能够使得ADCC效应叠加，从而增强抗肿瘤的活性[1-2]。目前，各项研究也证实曲帕双靶在新辅助治疗阶段的应用可以使患者获得较好的长期生存[3-4]。
根据《CSCO中国生物类似药专家共识》：生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似，临床上可以替代使用。汉曲优®作为曲妥珠单抗生物类似药，本次病例中，患者在使用汉曲优®联合帕妥珠单抗新辅助治疗后，达到pCR，证明生物类似药同样可以患者带来了显著的疗效获益。
专家点评
南京大学医学院附属鼓楼医院 甲状腺乳腺中心主任
南京鼓楼医院江北国际医院 乳腺外科主任
南京大学肿瘤研究所乳腺中心 主任
中国研究型医院学会乳腺专业委员会 常务委员
江苏省医学会外科学分会 委员
江苏省医学会外科学分会乳腺外科学组 副组长
中国研究型医院学会甲状腺专业委员会能量学组 委员
中国中医药研究促进会乳腺病分会 委员
江苏省抗癌协会甲状腺癌专业委员会 委员
江苏省中西医结合学会乳腺病专业委员会 委员
江苏省妇幼保健协会乳腺疾病分会第一届委员会 委员
德国莱比锡圣乔治医院乳腺中心 访问学者
1. 乳腺癌新辅助治疗应该从实际的临床需求出发，以治疗的目的为导向
HER2阳性乳腺癌通过新辅助化疗将局部晚期乳腺癌不可手术变为可手术，对于肿瘤较大且有保乳意愿的早期乳腺癌患者，通过新辅助化疗将不可保乳变成可保乳早已成为共识。同时，新辅助化疗获得体内药物敏感性的相关信息，从而指导后续治疗以期改善患者预后。新辅助治疗后早期乳腺癌患者是否达到病理学完全缓解（pCR）是评估治疗敏感性的一个重要指标，目前大多数专家认为对患者采用预期pCR率高的新辅助治疗方案可能改善患者的预后[5]。乳腺癌新辅助治疗方案的制定需要根据肿瘤分子分型、临床分期甚至是患者意愿。2021 CSCO-BC指南提出满足以下条件之一者可选择术前新辅助药物治疗：肿块较大（＞5cm）、腋窝淋巴结转移、HER2阳性、三阴性、有保乳意愿但肿瘤大小与乳房体积比例大难以保乳者[6]。
本例患者符合新辅助腋窝淋巴结转移、HER2阳性的条件，结合患者的意愿情况下，确定了TCbHP (白紫+卡铂+双靶)的方案。在NeoSphere研究证实了曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与多西他赛联合进一步提高了pCR率，THP组相比TH组的pCR率分别为45.85%和29.0%[3]。PEONY研究也证实，在中国人群中，THP方案相比TH方案，pCR率可以得到显著提升，分别为39.3%和21.8%[4]。TRYPHAENA研究显示，曲帕双靶联合多西他赛+卡铂（即TCbHP方案）术前6个周期后肿瘤pCR率高达66.2%，且联合方案的心脏安全性良好[7]。此外，GBG69研究结果提示，新辅助治疗中白蛋白紫杉醇比溶剂型紫杉醇有更高的pCR率,能够改善患者的DFS[8],因此在该案例中白蛋白紫衫醇是合理的选择。
该患者选择新辅助治疗，经过6个周期的治疗后达到病理学完全缓解，进一步验证了该患者选择新辅助化疗是合理的治疗方案。
2. 汉曲优®（曲妥珠单抗生物类似药）与帕妥珠联合使用再次证明生物类似药与原研药疗效相当，在临床上可以放心替代使用。
生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药具有相似性的治疗用生物制品[9]。汉曲优®作为国内首个中欧同步上市的曲妥珠单抗生物类似药，其临床Ⅲ期临床研究结果显示，汉曲优®与原研曲妥珠单抗疗效等效，安全性、免疫原性相似。中国的生物类似药专家共识也指出：生物类似药与原研药疗效相当，在临床上可以放心替代使用。本案例中患者新辅助阶段遵循指南和共识的治疗规范，完成6个周期的新辅助化疗后复查乳腺MRI，临床疗效评估为PR，且新辅助化疗期间未出现与靶向药物相关的不良反应，术后病理显示达到了pCR，这个结果再次证明生物类似药与原研产品疗效等同，医生可以放心替代使用。
[1] Scheuer W , Friess T , Burtscher H , et al. Strongly Enhanced Antitumor Activity of Trastuzumab and Pertuzumab Combination Treatment on HER2-Positive Human Xenograft Tumor Models[J]. Cancer Research, 2009, 69(24):9330.
[2] Rita, Nahta, Mien-Chie, et al. The HER-2-targeting antibodies trastuzumab and pertuzumab synergistically inhibit the survival of breast cancer cells.[J]. Cancer research, 2004.
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[4] Efficacy, Safety, and Tolerability of Pertuzumab, Trastuzumab, and Docetaxel for Patients With Early or Locally Advanced ERBB2-Positive Breast Cancer in AsiaThe PEONY Phase 3 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2020.
[5] A D L G, B W E, C V S, et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort.[J]. The Lancet, 2010, 375(9712):377-384.
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[9] 生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）
排版编辑：Han
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