1、中国科学家发现提高T细胞抗肿瘤免疫功能新方法
中科院上海生科院生物化学与细胞生物学研究所分子生物学国家重点实验室/国家蛋白质科学中心（上海）许琛琦研究组和分子生物学国家重点实验室李伯良研究组在 一项合作研究中发现“代谢检查点”可以调控T细胞的抗肿瘤活性，并鉴定了肿瘤免疫治疗的新靶点——胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子药物前体，为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。今天，题为“通过调节胆固醇代谢增强CD8+T细胞的抗肿瘤反应”的研究成果在线发表于国际顶尖学术期刊《自然》。
人体的免疫系统负责保卫机体健康，其中T细胞在肿瘤的监控和杀伤中起 着至关重要的作用。然而肿瘤细胞能通过多种机制来抑制T细胞的抗肿瘤活性，从而逃避免疫系统的攻击。在临床上，可以通过提高T细胞的活性来治疗肿瘤。目前，基于T细胞的肿瘤免疫治疗已经取得巨大的成功，具有广泛的应用前景。但是现有的治疗方法只对部分病人有效，并有一定的副作用。因此科学家需要开发新的肿瘤免疫治疗方法来改善疗效并让更多的病人受益。
许琛琦研究团队和李伯良研究团队从全新角度去研究T细胞的抗肿瘤免疫功能。许琛琦研究员表示，通过调控T细胞的“代谢检查点”可改变其代谢状态，使其获得更强的抗肿瘤效应功能。研究人员发现T细胞代谢通路中的胆固醇酯化酶ACAT1是一个很好的调控靶点，抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8+T细胞（又名杀伤性T细胞）的抗肿瘤功能。因为ACAT1被抑制后，杀伤性T细胞膜上的游离胆固醇水平提高，从而让T细胞肿瘤抗原免疫应答变得更加高效。 同时，研究人员还利用ACAT1的小分子抑制剂avasimibe在小鼠模型中治疗肿瘤，发现该抑制剂具有很好的抗肿瘤效应；并且avasimibe与现 有的肿瘤免疫治疗临床药物anti-PD-1联用后效果更佳。
中国工程院院士王红阳点评该项研究成果：这是肿瘤免疫基础研究的一个重要突破，开辟肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域，证明细胞代谢对肿瘤免疫应答起到了关键作用，同时发现ACAT1这一新的药物靶点，揭示ACAT1小分子抑制剂 的应用前景，为肿瘤免疫治疗提供了新思路与新方法。
据介绍，这项研究得到了生化与细胞所刘小龙研究员，清华大学刘万里教授，武汉大学宋保亮教授，中山大学周鹏辉教授，美国德州大学安德森癌症中心孙少聪教授以及美国达特茅斯医学院Ta-Yuan Chang教授的大力帮助，并得到国家自然科学基金委、国家科技部、中国科学院先导专项及上海市科委的经费支持，同时得到国家蛋白质科学研究（上海）设施 复合激光显微镜系统、生化与细胞所动物分析技术平台、细胞分析技术平台以及分子生物学技术平台的大力支持。
2、Nature：我国癌症免疫疗法重大发现！调节胆固醇代谢增加T细胞抗肿瘤效应
作为免疫系统的得力干将，T细胞监测肿瘤，并且直接发挥抗肿瘤效应。然而，肿瘤通过肿瘤微环境中的多种机制逃避T细胞攻击。重新激活T细胞的抗肿瘤作用已被 证实在治疗多种癌症中具有巨大的临床益处。然而，当前基于T细胞的癌症免疫疗法只在部分病人群体中有疗效。因此，科学家还需要开发出让更多病人受益的癌症 免疫疗法。
在一项新的研究中，来自中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所的许琛琦团队和李伯良团队发现抑制胆固醇酯化能够增强CD8+T细胞（也被称作杀伤性T细胞）的抗肿瘤活性。相关研究结果于2016年3月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism”。
这种改善T细胞功能的新方法可能被用作当前癌症免疫疗法（如免疫检查点阻断）的补充。
在这项研究中，研究人员从一个新角度研究了T细胞的抗肿瘤免疫反应。他们认为调节T细胞代谢能够让杀伤性T细胞“在代谢上更适合”抵抗肿瘤细胞。作为细胞膜脂质的关键组分，胆固醇在T细胞信号转导和功能中发挥着重要作用。
研究人员发现抑制胆固醇酯化酶ACAT1能够增加细胞质膜上的胆固醇水平，因而促进T细胞信号转导和杀伤过程。ACAT1的一种小分子抑制剂阿伐麦布 （avasimibe）已被用来治疗肿瘤模式小鼠体内的癌症，而且表现出良好的抗肿瘤效果。组合使用阿伐麦布和作为一种免疫检查点阻断药物的抗PD-1抗 体表现出更好的抗肿瘤效果。
这项研究开创癌症免疫疗法新领域，并且鉴定出ACAT1是一种大有希望的药物靶标。值得提及一下的是，在之前治疗动脉粥样硬化的临床试验中，阿伐麦布经测试具有良好的人类安全记录。因此，阿伐麦布可能是一种用于癌症免疫疗法的不错候选药物。
3、沪亚生物国际获复旦大学免疫肿瘤药品专利权——IDO抑制剂被开发用于肿瘤治疗
为中国原创新型生物医药全球化共同开发的领军企业，HUYA生物国际（HUYA）于今天正式宣布与复旦大学签订了一项由复旦研究人员发现的新型免疫肿瘤候选 药物的独家专利许可，可拥有该免疫肿瘤候选药物除中国地区之外的全球专利权益。该药物是由复旦大学生命科学院杨青教授课题组历经十余年研发的吲哚胺 -2,3-双加氧酶（IDO）新型抑制剂。研究表明IDO途径在抑制T细胞功能中起重要作用，从而使肿瘤逃避免疫监视。沪亚计划将本产品提前进入临床试验，以配合HBI-8000的持续发展，HBI-8000是HUYA开发的新型组蛋白脱乙酰酶抑制剂，其已表明它特有的免疫调节性能。
HBI- 8000属于本甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂，经设计用来阻断I类HDAC的催化口袋。HBI-8000具口服生物利用度，于低纳摩尔浓度即可抑制肿瘤相关HDAC酶，具有良好的药理特性和安全性。HBI-8000在 纳摩尔浓度下就可抑制I类的HDAC1, HDAC2, HDAC3和IIb类的HDAC10，由此导致乙酰化的组蛋白H3和H4在肿瘤细胞中蓄积。在人源性肿瘤细胞株中进行的研究表明HBI-8000可以通过 多重作用机制抑制多种肿瘤细胞株的生长，这些机制包括肿瘤细胞生长和凋亡的表观遗传调节，抗肿瘤活性的免疫调控效应，以及对耐药相关基因的抑制。HBI- 8000成为第一类获得中国食品药品监督管理（FDA）批准上市用于治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的药品，在中国市场的商品名为爱谱莎。2013年， 沪亚成为第一家使用中日韩三国合作条约，基于中国的数据与日本药品和医疗器械管理局（PMDA）达成协议加速非霍奇金淋巴瘤的研究开发速度。2015年， 日本厚生劳动省（MHLW）授予HBI-8000孤儿药资格。2016年，沪亚与卫材公司签订了日本及其他7个亚洲国家的独家代理权。根据协议，沪亚将在 日本完成HBI-8000用于非何杰金氏淋巴瘤的开发，以促成卫材将该产品商业化，卫材同时在许可区域拥有未来新适应症如实体瘤的独家开发权。
4、PNAS：新型免疫通路或保护机体抵御病毒致癌过程的发生
近日，来自西南医学中心的研究者通过研究鉴别出了一种新型的先天性免疫通路，该通路可以保护哺乳动物免于病毒引发的致癌作用，病毒致癌作用是病毒引发 正常细胞致癌的过程，该研究刊登于国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上，相关研究或为后期开发新型抗癌疗法提供了新的希望。
文章第一作者Xiaonan Dong指出，有超过20%的人类癌症都和慢性病毒感染直接相关，本文研究中我们发现，自噬相关蛋白beclin-2可以帮助破碎和卡波西肉瘤相关的致癌 病毒蛋白，卡波西肉瘤是常发生于HIV感染者或器官移植相关的免疫抑制患者机体的一种肿瘤。自噬是细胞中的一种持家过程，即机体细胞会破坏损伤的蛋白或细 胞器，文章中研究者对细胞中从事回收利用过程的关键基因进行了相关研究，这些基因在癌症、衰老、感染和神经变性疾病过程中扮演了重要角色。
本文研究发现，beclin-2蛋白同样也参与了一种新型的免疫通路，即抑制病毒感染和病毒致癌的过程。研究者表示，蛋白质beclin-2可以促进卡波西 肉瘤相关的疱疹病毒G蛋白耦联受体（GPCR）发生降解，从而抑制致癌信号，而缺失beclin-2蛋白的转基因小鼠更易于患病毒GPCR驱动的致癌过 程，而该过程同人类机体中发生的非常相似。
研究者还发现，beclin-2表达的增加可以加速病毒GPCR的降解并且降低促肿瘤信号，然而 降低beclin-2的表达则会导致病毒GPCR的持续性水平，并且增强促肿瘤信号；这种反应部分是内体性溶酶体的运输过程，即微生物和其组分蛋白会被运 输到包含酶类的细胞溶酶体中进行降解。
卡波西肉瘤会影响机体皮肤和内部器官，在美国每年每百万人中就有6例患者，该肿瘤通常在HIV感染者 中常见，同时在200个器官移植患者中也会有1例卡波西肉瘤患者。研究者Levine表示，本文研究加深了我们对机体免疫系统如何保护机体抵御癌症机制的 理解，也可以帮助我们理解致病性病毒蛋白引发机体其它疾病发生的分子机制。而这对于后期科学家们寻找或鉴别新型治疗靶点和抗病毒疗法将非常重要。
5、罗氏豪掷10亿美元，与Blueprint达成5个肿瘤免疫药物研发合作
罗氏近日与Blueprint制药达成一项高达10亿美元的研发合作，收购该公司旗下5个肿瘤靶向药物，以扩充自身的肿瘤免疫业务资产。
根据协议，Blueprint制药将会获得4500万美元的预付款，罗氏还将根据研发进展支付9.65亿美元的附加费用和里程金。这五个肿瘤靶向药只要在I 期临床试验中获得概念性验证，罗氏就可以进行收购。Blueprint有权保留两个药物的商业化权利，而其它三个则是由罗氏支付专利费用。
据悉，这几个小分子药物主要调节免疫激酶，从而调节免疫反应。罗氏将这五个药物纳入囊中，意在拓展肿瘤免疫治疗领域。当前大多数肿瘤免疫治疗药物，包括罗氏在研的atezolizumab在内，基本上是抗体治疗，通过阻断抑制T细胞的信号通路，激活免疫反应，杀伤肿瘤细胞。而此番罗氏从Blueprint收 购的小分子药物，可以作为当前免疫检查点治疗的有效补充，二者共同使用，有可能产生更强的治疗效果。
同时，Blueprint的CEO Jeff Albers也表示，这次合作意味着公司的肿瘤免疫治疗业务翻开了新篇章。Albers表示， Blueprint相信自己的肿瘤药研发专利和平台，相信自身在免疫激酶方面的专业程度，与罗氏这样的肿瘤免疫治疗巨头合作，相信会在未来的研发和商业化 过程中取得重要突破。
Blueprint制药是Third Rock Ventures的投资企业，凭借其强大的研发平台在去年走进公众视野。Blueprint通过基因组筛查，从激酶抑制剂库中挑选出具有潜在肿瘤治疗效果 的化合物，从某种意义而言，实现了当下强调的精准治疗。2015年，Blueprint制药与罕见病大佬Alexion签署了一项价值2.65亿美元的研 发协议。
目前该公司的肝癌药BLU-554和胃癌药BLU-285正处于I期临床试验阶段，Blueprint还计划将BLU-285推进肥大细胞增多症的临床试验。此外，Blueprint的RET激酶抑制剂也在多种肿瘤中处于早期研发阶段。
肿瘤的病因复杂，在遗传、表观遗传、细胞、组织等层面具有诸多异常，并且对免疫环境具有极强的适应性，会发生免疫逃逸。除免疫治疗外，深度测序技术、新的分子标志物等方法也给肿瘤研究和临床带来了新的曙光。
来源：Medsci
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