免疫肿瘤（I-O）治疗作为最前沿的肿瘤治疗方案之一，自被纳入《CSCO原发性肝癌诊疗指南》（以下简称“《指南》”），始终是业内研究与讨论的热点。
近日，在中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会期间，解放军东部战区总医院全军肿瘤中心主任秦叔逵教授在《指南》晚期肝癌系统性治疗的解读中，结合最新研究进展，对免疫治疗的推荐进行了重点探讨。
核心亮点
1. 以“癌中之王”著称的肝癌独具“中国特点”，疾病负荷重，异质性高，亟需开辟符合中国国情的特色诊断治疗之路，这也是《指南》的首要方针。
2. 面对中国肝癌治疗极大的未满足需求，《指南》已将免疫肿瘤治疗药物 —— 纳武利尤单抗和帕博利珠单抗Ⅰ级别推荐用于晚期肝癌二线治疗，以期着力解决“中国特色”难题。
3. 《指南》强调多模式综合治疗。未来，免疫联合将是大势所趋，将有力推动肝癌整体治疗的发展。
东西迥异，开辟中国特色肝癌防治之路
与欧美国家不同，我国肝癌在发病原因、流行病学特征、分子生物学行为、临床表现和分期以及治疗策略上都具有高度异质性。因此，我国的肝癌诊断和治疗不能完全照搬国外的经验，本土数据和经验至关重要。
目前，我国的肝癌防治面临着很多痛点与难点。首先，肝癌起病隐匿，早期诊断非常困难；其次，我国肝癌患者多合并基础肝病，治疗棘手；再者，肝癌通常进展迅速，晚期患者治疗手段有限，预后较差。
由于早筛不足，约85%的中国患者就诊时已丧失了手术的时机[1]。据统计，新发肝癌患者中，晚期患者占58%[1]，在现有的诊断、治疗水平下，肝癌患者的5年生存率仅为10% [2] 。肝癌治疗目前正面临着极大的未被满足的需求，获得长期生存是患者最迫切的期望。
迎难而上，免疫治疗破解中国肝癌痛点
目前，我国晚期肝癌的治疗主要包括多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗和全身化疗，但总体疗效仍比较有限。
自2015年起，随着肝癌领域免疫治疗研究如CheckMate 040、KEYNOTE-240、KEYNOTE-224以及SHR-1210等临床试验结果的陆续公布，晚期肝癌的系统治疗迎来了新的希望。
其中，CheckMate 040是迄今中位总生存（mOS）唯一达到终点的临床研究。
该研究是一项1/2期、开放、多中心、单臂研究，旨在评估纳武利尤单抗治疗晚期肝癌的疗效和安全性。队列1/2分别为剂量爬坡研究和剂量扩展研究，共入组262例患者，包括既往接受或未接受过索拉非尼治疗的患者，以及HBV或HCV感染和非感染人群。试验结果证明纳武利尤单抗在不同疾病原因、不同线数、不同地区的肝癌患者中均观察到令人欣喜的结果[3、4]：
疗效实现生存转化
一线治疗客观缓解率（ORR）为20%左右；二线15%左右。值得强调的是，缓解率的提高转化为患者的生存获益，一线和二线治疗的一年生存率分别为73%和60%，mOS分别为28.6个月和15.6个月[3]。
安全性可管理可逆
无论患者有无合并慢性病毒感染，纳武利尤单抗的安全性与在其他瘤种观察到的结果一致，治疗相关的不良事件（TRAEs）多为1～2级，肝脏相关的TRAEs可控制、可管理且可逆[3]。
入组的二线近50%亚洲人群数据分析显示，总人群和亚洲人群的24个月生存率分别为33.6%和34.5%[4]。
乙肝丙肝患者疗效相当
亚洲人群中，HBV感染患者的mOS为14.8 个月，与HCV相同。34%的HBV感染患者生存超过2年，无异于总体疗效[4]。且试验证明，在进行有效的抗乙肝病毒的治疗下，PD-1抑制剂并不会加强乙肝病毒的感染。这一结果突破晚期肝癌“中国难关”，为“中国特色”HBV合并肝癌患者带来获益希望。
基于CheckMate 040结果，与既往传统治疗对比，纳武利尤单抗一线治疗的ORR（20%[3]）显著优于靶向药物数据（一般为3.3%～7%之间 [5-8]）；此外，多项免疫治疗研究反映出的长期生存特点，改变了过去晚期肝癌生存时间较短、进展较迅速、预后恶劣的困境。
指南推荐，免疫疗法一线治疗潜力无穷
目前，免疫检查点抑制剂已凭借其在晚期肝癌治疗中的卓越疗效，被国内外各大指南（如NCCN、ESMO、EASL、CSCO指南等）推荐作为晚期HCC的二线治疗方案。值得一提的是，2018 ESMO肝癌的诊断、治疗和随访指南已经将纳武利尤单抗列入一线治疗方案推荐，成为唯一被一线推荐用于治疗晚期HCC的PD-1抑制剂。
肝脏作为“免疫豁免器官”，具有特殊的免疫抑制细胞群，以避免自体免疫和慢性炎症带来的肝损伤。而发生肝癌时，该机制可影响机体对肿瘤抗原的免疫反应，导致肝癌进展。因此，针对于肿瘤免疫逃逸的免疫治疗是肝癌的热点研究方向。
CheckMate 040试验结果也证明，免疫治疗在肝癌中的应用前景明确，在现有一线积极数据的基础上，更有望向一线治疗全面推进。
尽管身处如今肿瘤治疗精准医学的时代，但肝癌疾病的特殊性使得其精准治疗的道路依然漫长。在肝癌治疗的研究发展上，仍需多学科合作，多种药物有计划地合理综合治疗。目前，PD-1抑制剂联合传统治疗，如介入、化疗、靶向治疗的研究正如火如荼地开展，以MDT多学科团队模式为载体的全程管理也将成为肝癌系统治疗的发展趋势。
*目前，尚未有免疫肿瘤治疗药物在中国大陆获批肝癌适应证
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[8]秦叔逵，HCC免疫治疗实践的若干重要问题，CSCO第三届全国肿瘤免疫高峰论坛现场讲话，2019年4月.
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