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【2019ASCO抢先看】李曼教授评：基因组突变分析解密CDK4/6抑制剂治疗获得性耐药（ABS：1009）

2019年05月24日

点评：谭德伟李曼

来源：肿瘤资讯

2019年5月31日～6月4日，全球肿瘤学者期待已久的年度肿瘤盛会--美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于芝加哥召开。今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。随着CDK4/6抑制剂哌柏西利在中国上市，许多激素受体阳性乳腺癌患者已经能够用上CDK4/6抑制剂，随着研究的深入CDK4/6抑制剂治疗的获得性耐药问题也开始为临床关注。在本次ASCO年会上将迎来多项肿瘤领域的重磅研究，其中即将对CDK4/6抑制剂治疗获得性耐药的基因组突变进行分析，肿瘤资讯邀请大连医科大学附属第二医院李曼教授带您先睹为快！

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李曼

医学博士，教授，博士研究生导师

大连医科大学附属第二医院乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员

摘要编号1009

Molecular profiling of ER+ metastatic breast cancers to reveal association of genomic alterations with acquired resistance to CDK4/6 inhibitors.

背景

对ER+MBC的基因组分析已发现与抗雌激素治疗后及内分泌耐药相关的普遍存在的基因组突变(如 ESR1, NF1, ERBB2)。然而，标准CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗后是否出现类似的获得性基因组突变仍是未知之数。

方法

为了检测CDK4/6i+抗雌激素联合方案治疗后获得性耐药相关的基因组突变情况，我们收集了845名CDK4/6i治疗前（n=838）和治疗后（n=221）的MBC患者共1059份ER+乳腺癌标本，并对肿瘤标本及配对的正常组织进行前瞻性测序，最终包括共110个治疗前和治疗后的配对组。我们还通过基因富集分析探讨CDK4/6i经治标本较CDK4/6i未治标本中更常出现的致癌突变及拷贝数变化，并将这些结果进一步与单纯内分泌治疗后的标本对比。

结果

我们从CDK4/6i联合AI（51%）或氟维司群（28%）或其他治疗方案（21%）治疗的标本中获得CDK4/6i经治标本。除了一些已知与单纯内分泌治疗耐药相关的突变，我们在CDK4/6i经治肿瘤中还发现一些特异富集的基因。其中，相对于CDK4/6i未治的肿瘤，CDK4/6i经治肿瘤中RB1失功突变更常见(7.9% vs 2.7%，P-value =1.5×10^-5) ，主要表现为杂合性缺失（LOH）以及PI3K/AKT信号通路(不包括 PIK3CA)、细胞周期(如CDKN2A缺失) 和Hippo信号通路中效应因子的多发突变。

结论

此次研究通过对CDK4/6i治疗前后MBC标本的大型临床基因组分析显示CDK4/6i治疗后可出现多个基因组突变，突显了治疗相关的基因组突变是一种反复现象，明确了具有极可能影响后续治疗方案疗效的独特基因组子集。

专家点评

近年来，CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）的问世极大地延长了激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者的生存。三大系列临床试验PALOMA，MONALEESA以及MONARCH的结果无疑给我们带来了很多惊喜，也开启了HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗新征程。尽管三大临床试验的结果和真实世界的应用数据都取得令人瞩目的成绩，但治疗引起的获得性耐药却不可避免，因此寻找CDK4/6i治疗后出现的获得性基因组突变具有积极广泛的现实意义。

既往对ER+/HER2-晚期乳腺癌基因组分析已发现与抗雌激素治疗后内分泌耐药相关的基因组突变，研究显示ESR1突变集中于ERα配体结合区域LBD，其中短臂Y537、D538位点为高频突变，导致非配体依赖性ER激活，在缺乏雌激素时仍能导致ER通路靶基因转录和表达，因此抗雌激素治疗对此类患者效果不佳。NF1是Ras和ER两条通路的负性调控因子, NF1失活通过稳定GTP结合形式促进RAS激活，NF1缺失同时也显著增加ER磷酸化。而雌激素受体与HER2之间具有双向影响的复杂关系，ERBB2激活突变发挥酪氨酸激酶活性可磷酸化雌激素受体通路，影响内分泌治疗效果。细胞实验也证实HER2激酶域和跨膜区突变对他莫昔芬和氟维司群完全耐药。随着人们对抗雌激素治疗后内分泌耐药的深入研究已经渐渐地揭开了临床上常用内分泌治疗药物耐药的面纱，然而CDK4/6i治疗后出现的获得性耐药仍是未知之数。

本研究对CDK4/6i联合抗雌激素治疗110配对肿瘤组织和正常组织测序富集，显示CDK4/6i治疗后RB1杂合性缺失以及PI3K/AKT信号通路、细胞周期(如CDKN2A缺失) 和Hippo信号通路突变。这一结果的发现为我们更好地理解内分泌获得性耐药提供很好的理论支持。近来研究发现CDK4/6i敏感性取决于RB蛋白和其相关蛋白P130组成的DREAM复合物，当RB和P130双重缺失时耐药性更严重。而PI3K/AKT则可抑制GSK3β激酶磷酸化，减少Cyclin-D出核降解，影响CDK4/6i活性。CDKN2A是细胞周期抑制基因，内源性CDK4抑制剂，其编码蛋白p16INK4可以阻滞细胞周期, 它的失活直接影响到CDK4/6信号传导通路。也有研究显示FAT1缺失导致Hippo通路MST1和LAST1磷酸化缺失，从而激活YAP和TAZ，导致CDK6上调，出现CDK4/6i耐药。

尽管本研究在很大程度上寻找出CDK4/6i治疗后部分获得性基因突变，然而依然是 “乱花渐欲迷人眼，浅草才能没马蹄”，我们期待后续进一步研究结果，从荆棘载途中梳理耐药关键机制，于漫漫长路中不断求索寻找耐药靶点，让CDK4/6抑制剂如虎添翼，迸发潜力。

责任编辑：Ervin

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