审校：张会来 天津医科大学肿瘤医院
2019年5月31日～6月4日，全球肿瘤学者期待已久的年度肿瘤盛会--美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于芝加哥召开。今年的主题为“Caring for Every Patient, Learning from Every Patient”。本次ASCO年会上将公布多项肿瘤领域的重磅研究结果，弥漫性大B细胞淋巴瘤领域也有多个重要研究数据亮相。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院的赵培起博士对其中几项研究进行了编译撰写，同时邀请天津医科大学肿瘤医院张会来教授对这些研究结果进行了点评，详情如下。
现任天津医科大学肿瘤医院医务处处长；淋巴瘤内科主任
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
主要协会/学会任职：
中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专委会委员
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科，主治医师，肿瘤学博士；
主要从事淋巴瘤的内科诊治及基础、临床研究；
主持国家自然科学基金一项，参与多项国家及省部级课题，发表SCI文章十余篇；作为Sub-I参与多项国内外临床试验;
获2017年天津医科大学肿瘤医院青年医师讲课大赛二等奖；
2018年淋巴瘤青年医师病例演讲大赛北区冠军，全国冠军；
2018年CSCO35位35岁以下最具潜力青年肿瘤医生。
PD-L1抑制剂Durvalumab联合R-CHOP或R2-CHOP治疗初治高危DLBCL患者的安全性和有效性（Abs7520）
背景
本研究纳入的受试者为初治、高危或中高危(IPI≥3/NCCN-IPI≥4)的DLBCL患者（年龄≥18岁，ECOG 0-2分）；根据细胞起源，患者被分为durva +R-CHOP(ARM A，GCB DLBCL)或R2-CHOP 6-8个周期(ARM B，ABC DLBCL)；随后患者接受自诱导开始durva共计12个月的巩固治疗。主要终点是诱导结束时的CRR。
结果
共计46例患者接受了治疗(A/B，n=43/3)，中位年龄62/66岁，男性61%/67%，ECOG 2 19%/33%，Ann-Arbor Ⅳ期79%/33%，大包块49%/67%；双/三打击淋巴瘤30%/33%。截至2018年8月2日，30/3(A/B)已完成诱导治疗，19名受试者(A)仍在进行中。诱导结束时CRR为(A)54%和(B)67%；68%/67%(A/B)继续巩固治疗，且12个月无进展。常出现不良反应(TEAES；≥25%；A+B)包括疲劳(61%)、中性粒细胞减少(52%)、周围神经病变(50%)、恶心(46%)、腹泻(28%)、便秘、食欲减退、失眠、发热(各24%)；脱发、头晕、呼吸困难、头痛、口腔炎各占22%。3/4级TEAE发生率为84%/100%(A/B)，3例(2/1)死亡，与研究治疗无关。针对有效性和安全性的随访正在进行中。
结论
Durva+R-CHOP联合治疗对包括双打击淋巴瘤在内的高危DLBCL安全、有效。
Smart start研究：利妥昔单抗、来那度胺和伊布替尼在联合化疗前对新诊断的DLBCL患者的终期结果（Abs7508）
背景
Non-GCB亚型的DLBCL经标准免疫化疗后预后欠佳。伊布替尼(I)和来那度胺(L)作为单一药物，在non-GCB DLBCL中具有很好的活性，联合应用可导致non-GCB DLBCL模型的合成致死性。在复发的non-GCB DLBCL中，利妥昔单抗(R)、L和I的ORR为55% (Ramchandren，ASH 2018)。
方法
本研究主要目的是确定两个周期RLI方案作为初治治疗的ORR，以及6个周期化疗联合RLI治疗的CRR。所有患者均给予利妥昔单抗375 mg/m2，d1，伊布替尼560 mg po，来那度胺25 mg po，d1-10，共2个周期，随后是6个周期RLI联合化疗。
结果
自2016年5月-2019年2月累计入组60例，其中52例可评价疗效。中位年龄64岁，28%为≥70岁，50%为女性，61%的患者晚期，71%的患者Ki-67≥80%。RLI 2个周期的ORR为84.6%(n=44)，CRR为38.5%(n=20)。1例患者在2个周期RLI方案获得CR后，拒绝进行预先计划的化疗，18个月后仍无复发。
结论
Smart start试验表明，无化疗的联合治疗方案RLI对新诊断的non-GCB DLBCL患者疗效显著。
DLBCL患者首次完全缓解后的利妥昔单抗维持治疗：来自于HOVON-Nordic淋巴瘤研究组的III期研究结果（Abs7507）
背景
该研究评估了前4个周期强化的利妥昔单抗是否能改善DLBCL患者的预后。诱导治疗后CR的患者随机分为利妥昔单抗维持组和观察组。利妥昔单抗的强化治疗组与标准R-CHOP相比，诱导后CR和PFS相同。
方法
R-CHOP后CR患者随机分为两组，一组是2年利妥昔单抗的维持治疗，375 mg/m2，8周一次(n=199)，另一组观察(n=199)。分别于6、12、18、24个月进行CT扫描。主要终点是DFS；次要终点为OS和AEs。
结果
中位年龄为65岁，48%患者≥66岁，49%为男性。大多数患者(54%)有中高或高的aa-IPI评分。经过79.9个月的中位随访后，利妥昔单抗维持的5年DFS为79%，而观察组为74%（无统计学意义）。次要终点OS也没有显著差异(85% vs 83%)。没有临床亚组受益于利妥昔单抗维持。在接受利妥昔单抗维持治疗的患者中，分别有17％和6％的患者报告了3级和4级AE。感染是最常见的AE，6％的患者发生3级感染。
结论
利妥昔单抗维持治疗对R-CHOP后首次CR的DLBCL患者没有额外的益处。
Acalabrutinib联合pembrolizumab (Pem) 治疗复发/难治DLBCL的1/2期临床试验（Abs7519）
背景
Acalabrutinib是一种高选择性、强效、共价的BTK抑制剂，在R/R DLBCL中的ORR为24%。本研究探讨Acalabrutinib+Pem在R/R DLBCL中的疗效及安全性。
方法
纳入的患者为DLBCL，既往接受过≥1线的免疫化疗；未行异基因造血干细胞移植；方案为Acalabrutinib 100mg PO直至PD + Pem 200 mg/kg，静脉滴注Q3W至2y。
结果
入组61例患者(30 GCB；31例non-GCB)，中位年龄为67岁，中位3线治疗(1-8)；最常见的3/4级AEs是中性粒细胞减少(15%)和贫血(11%)。5 级AEs分别为呼吸衰竭(n=3)、脓毒症和腹腔脓肿(各1例)。房颤占5%(n=3)，大出血(≥3级)占11%。3/4级免疫介导的事件有谷丙转氨酶增高(n=4)、肺炎(n=2)和结肠炎(n=1)。ORR为26%，GCB(27%)与non-GCB(26%)相似。研究的中位时间为5.2个月。Acalabrutinib/Pem中断的原因是PD(62%/56%)和AEs(15%/26%)。截至2018年6月，10例患者仍在研；6例治疗有效，7例没有进展。
结论
Acalabrutinib+Pem耐受性良好，在R/R DLBCL患者中具有有意义的活性和一些特殊的反应(>24 mo)。需要对联合用药与单一药物开展进一步的随机试验。
大B细胞淋巴瘤Axi-cel治疗进展后的预后：来自美国淋巴瘤CART联盟的结果（Abs7517）
背景
ZUMA-1研究表明, Axi-cel在复发难治的大B细胞淋巴瘤中的ORR 83%，CRR58%，2年PFS 39% (Locke，Lancet Ancology 2018)。在此，我们对Axi-cel治疗进展的患者进行了回顾性的分析。
方法
至2018年12月26日，共有274名患者接受了Axi-cel治疗，最长随访时间为14个月。截至2019年2月1日，116名患者进展。研究表明，85%的PD患者(n=99)的中位复发时间为54天。
结果
Axi-cel治疗前患者的特征：中位治疗线数为4 (2-11), 86%为III/IV期；22%的患者ECOG＞1。患者复发后60%（n=61）接受了活检，70%（43/61）进行了CD19表达的检测，30% (13/43) CD19阴性。70% PD患者接受了挽救治疗，最常见的疗法是来那度胺为基础的治疗 (30%)、免疫检查点抑制剂(30%)、化疗(20%)和放疗(10%)。挽救治疗的有效率：免疫检查点抑制剂24%，来那度胺20%，化疗11%。复发后的中位OS为108天。19例患者Axi-cel治疗后3个月内复发，没有接受任何治疗，中位OS仅为17天; 33例患者3个月内复发，但是接受了治疗，中位OS为114天。相比之下, 30例Axi-cel治疗后超过3个月复发且接受治疗的预估中位OS＞220天。
结论
大B细胞淋巴瘤患者在Axi-cel后3个月内复发的预后极差，支持新疗法的开发。
张会来教授点评
DLBCL是具有高度侵袭性及异质性的疾病。R-CHOP是其标准治疗方案，如何进一步提高DLBCL的治疗效果是近年来的研究热点。其中一种治疗策略是RCHOP+X方案，但是不论是硼替佐米抑或是来那度胺均未能提高其治疗效果；而另一种治疗策略是RCHOP基础上的维持治疗，同样经历了利妥昔单抗、来那度胺、依维莫司以及enzastaurin的不断探索，但仍以失败告终。未来的突破可能在于基于发病机制认识的新型靶向药物。
本次ASCO会议上，研究(Abs7520)证实PD-L1抑制剂Durva联合R-CHOP或R2-CHOP治疗初治高危DLBCL安全、有效；Smart Start研究也证实RLI这种无化疗方案对新诊断的DLBCL疗效显著，当然这也需要入组更多的患者以及更长时间随访的验证。此外，针对初治中高危或高危的DLBCL，目前有两项全球多中心的III期临床研究值得关注，分别为ENGINE（Abs:TPS7569）和POLARIX（Abs:TPS7571）。
虽然R-CHOP方案可以使60%的DLBCL患者达到长期缓解，但仍有高达40%的患者最终会转变成复发、难治，除了少部分患者经过挽救治疗及移植巩固达到治愈，还有20-30%的患者目前仍缺乏行之有效的治疗手段。SCHOLAR-1研究纳入了636例难治的DLBCL，接受化疗的ORR为26%，CR7%，而中位的OS只有6.3个月。
在这个令人兴奋的免疫疗法时代，CAR-T在复发难治大B细胞淋巴瘤中取得了令人鼓舞的结果。在ZUMA-1试验中，101名（91％）患者接受Axi-cel细胞治疗。中位随访15.4个月，ORR为83%，CR为58％，中位持续缓解时间为11.1月，中位PFS 5.9个月，中位OS尚未达到。而且ZUMA-1研究结果与Yescarta真实世界的数据对比，疗效相当。在JULIET研究中，93名DLBCL患者接受了Kymriah回输治疗，总有效率为52%，其中40%为CR。除了降低CART的毒副反应，目前亟待解决的是如何提高CART的临床疗效。
目前提高CAR-T治疗的策略包括：CAR及载体设计的改进；细胞培养方法的改变；CART的联合治疗，包括联合免疫检查点抑制剂，如PD1、PDL1抑制剂；伊布替尼；来那度胺以及免疫刺激因子的输注如IL-15等。
近年来，淋巴瘤的新药研究已经取得了很多的进展，虽然高危或难治DLBCL的治愈之路仍路阻且长，但未来可期。
1.http://abstracts.asco.org/239/CatAbstView_239_751_AT.html
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