首页 > 文章详情

徐兵河教授：乳腺癌内分泌治疗的前世今生，内分泌联合靶向独领风骚

2019年04月13日

整理：整理资讯

来源：肿瘤资讯

激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的内分泌治疗，从他莫昔芬到各代芳香化酶抑制剂，从内分泌单药到内分泌联合，经历了数十年的变迁。随着CDK4/6抑制剂等靶向药物的出现，激素受体阳性HER2阴性乳腺癌的治疗迎来了新的变革。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授为大家解读乳腺癌内分泌治疗的前世今生。

徐兵河

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院内科主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第七届主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
中国老年医学学会肿瘤分会副会长
北京乳腺病防治学会理事长
北京乳腺病防治学会内科专业委员会主任委员
北京肿瘤学会副理事长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际专家共识团成员
国际局部晚期和转移性乳腺癌共识（ABC consensus）专家团成员

激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌内分泌治疗之变迁

徐兵河教授：激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的内分泌治疗，最早应用于临床的药物是雌激素受体拮抗剂他莫昔芬，该药已有40余年的历史，彻底改变了激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的预后和整体治疗策略。最初对晚期乳腺癌的治疗缺少有效手段，自激素受体被发现并明确其在乳腺癌细胞生长过程中的重要作用后，最先开发了他莫昔芬用于晚期乳腺癌治疗，延长了患者的生存。此外，一系列临床研究显示，他莫昔芬用于早期乳腺癌辅助治疗时，亦能明显降低死亡率，10～20年的长期随访也证实了他莫昔芬的长期效应，其不但能提高5年生存率，还能提高10年和15年的生存率，这在EBCTCG每5年的荟萃分析里已有充分显示。但是他莫昔芬也有不足之处：第一，对部分患者没有疗效，有一半以上的患者最终治疗失败。第二，可能产生耐药性。第三，副作用，如子宫内膜病变，主要是子宫内膜癌，以及对血脂的影响等。

他莫昔芬之后开发的内分泌治疗系列药物中主要是孕激素类药物，如甲地孕酮和甲孕酮，疗效尚可，但有明显的副作用，可导致患者体重增加，这对乳腺癌患者，尤其是乳腺癌术后的患者不利，对血糖高或糖尿病患者也不适合，因此应用受到局限，所以该药在乳腺癌中的地位没有他莫昔芬重要。

芳香化酶抑制剂已经历了第一代、第二代和第三代。第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特，虽然有一定疗效，但使用非常不方便，而且副作用比较大，逐渐被淘汰。第二代药物兰他隆上市不久即被淘汰，因为临床研究证实其疗效并不明显优于他莫昔芬。20世纪90年代开发了第三代芳香化酶抑制剂，包括阿那曲唑、来曲唑和依西美坦，这三个芳香化酶抑制剂治疗晚期乳腺癌的临床研究都证实疗效优于他莫昔芬。与孕激素对比，疗效亦优于孕激素，所以在晚期乳腺癌治疗中芳香化酶抑制剂逐渐由二线治疗进入一线治疗，在绝经后患者中取代了既往他莫昔芬一线和孕激素二线的治疗地位，成为绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌的标准治疗。在辅助治疗研究中，如IBCSG等研究中，比较了来曲唑与他莫昔芬用于早期乳腺癌辅助治疗的疗效，证实第三代芳香化酶抑制剂的疗效在绝经后乳腺癌辅助治疗中同样优于他莫昔芬。所以在早期乳腺癌的术后辅助治疗中，明确证实第三代芳香化酶抑制剂的疗效优于他莫昔芬，所以在绝经后患者的整体治疗中逐渐取代了他莫昔芬的地位，成为优先选择的治疗。后来又开发了其他内分泌治疗药物。总之，经过几十年发展，内分泌治疗一直在超越自我，特别是芳香化酶抑制剂的亮点很多。

靶向药物对激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌临床实践的影响

徐兵河教授：过去内分泌治疗一直强调单药治疗，但自从靶向药物问世后，人们认识到联合治疗的效果优于单药，无论是一线治疗还是二线治疗。一线治疗时，CDK4/6抑制剂联合阿那曲唑或来曲唑的疗效均优于单药，PFS能够延长将近1倍，二线联合氟维司群同样优于单药氟维司群。总体而言，CDK4/6抑制剂联合治疗，至少目前认为在PFS方面显著优于单药治疗，但还缺少有力证据支持OS的延长，有待于进一步观察。

其他靶向药物，如HDAC抑制剂和PI3K抑制剂，研究证实也能够延长PFS，甚至有研究证实能够延长OS，但这类药物的问题就是副作用较大，怎样处理副作用以更好地延长患者生存，在临床上需要格外关注。此外，依维莫司联合依西美坦作为非甾体类芳香化酶抑制剂失败后的治疗选择，同样能够显著延长PFS，但也要注意如何处理副作用，包括口腔炎、肺间质纤维化等。副作用处理是非常关键的环节，有时甚至较疗效的提高还要重要，因为只有患者生活质量得到提高，生存期延长才符合患者的需求。

CDK4/6抑制剂之中国应用

徐兵河教授：目前已有CDK4/6抑制剂在中国获批适应证，但不同厂家的CDK4/6抑制剂的作用机制和副作用不尽相同，所以若要有更多同类药物在中国上市，制药公司应尽早在中国开展临床试验。使用国外的资料在中国获批上市的可能性很小，除非是一些有迫切临床需求的药物或是孤儿药品。而乳腺癌可用药物现在很多，除非药物有独到之处，否则很难获得加快审批。国外生产CDK4/6抑制剂的公司有三个，已有一种CDK4/6抑制剂在中国获批，所以其他厂商需要加快研发步伐，提供更多的中国患者数据，尤其是安全数据，才能够促进药物在中国上市，才会给患者和医生更多的治疗选择。

优化激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌整体治疗策略

徐兵河教授：激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌虽然有很多治疗方法，但内分泌治疗是最重要的方法，应该给患者至少一次内分泌治疗的机会，这一点很重要。很多医生和患者特别关注化疗，认为化疗缩瘤比较快，但是与内分泌治疗相比并不能明显延长生存，而内分泌治疗对激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌的疗效非常确切，总体副作用也低于化疗，不需要住院，没有化疗相关副作用及处理副作用所需额外费用。因此包括NCCN指南、晚期乳腺癌治疗国际共识指南以及中国专家共识及指南，都推荐激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌首选内分泌治疗，除非患者有危及生命的内脏危象。危及生命指的是如不进行处理，患者可能就会失去治疗机会，很快死亡。如癌性淋巴管炎，伴有显著呼吸困难，内分泌治疗起效较慢，此时应立即化疗，使肿瘤负荷迅速减低，解除呼吸困难的症状。此外，广泛的内脏转移，肿瘤负荷特别大，内分泌治疗有时也不合适，如肝脏广泛转移，肺的广泛转移或是压迫气管，患者同时伴有一些症状，如呼吸困难，肝区明显疼痛，化疗能够迅速缩小肿瘤，缓解症状。骨髓转移的乳腺癌患者内分泌治疗效果不太好，一般应首选化疗。

总体而言，对激素受体阳性、HER2阴性的晚期乳腺癌，内分泌治疗是最基本的治疗，尤其是现在，在内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂或其他靶向药物，起效也更快。既往晚期乳腺癌存在内脏危象的患者首选化疗，现在对部分病例可以选择内分泌药物联合CDK4/6抑制剂或其他靶向药物治疗，对于这类人群的疗效如何，期待今后临床研究的报道。