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NCCN乳腺癌指南内分泌治疗更新|王海波教授解读：推荐氟维司群联合CDK4/6抑制剂用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗！

2019年01月08日

作者：王海波

来源：肿瘤资讯

2018年10月25日，美国国家综合癌症网络（NCCN）发布了2018年第3版乳腺癌临床实践指南。NCCN指南关于HR+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者治疗主要更新要点包括2个：第一，基于MONALEESA-3研究预设一线亚组分析结果，NCCN指南将氟维司群联合CDK4/6抑制剂方案作为I类证据推荐用于HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗；第二，新增氟维司群+ribociclib方案作为HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗。为方便临床医生更好的理解指南更新要点，【肿瘤资讯】特别推出“NCCN乳腺癌指南内分泌治疗更新解读”，并邀请王海波教授就更新要点进行解读。

王海波

教授

青岛大学附属医院，乳腺病诊疗中心主任，
博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺肿瘤分会常务委员
中国医师协会乳腺专业培训专家委员会常务委员
中国医药教育协会乳腺疾病分会常务委员
中国医学促进会乳腺整形分会常务委员
中国医师协会微创专业委员会乳腺分会副主任委员
山东省抗癌协会乳腺癌分会副主任委员
山东省医师协会乳腺、甲状腺专业分会副主任委员
青岛市医学会乳腺专业分会主任委员

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图1 NCCN发布乳腺癌临床实践指南第3版

2018年NCCN乳腺癌临床实践指南第3版（图1）更新要点中指出，对于1年内未接受过内分泌治疗的绝经后乳腺癌，可选择“氟维司群联合CDK4/6抑制剂”作为晚期乳腺癌一线治疗选择（图2）。此次更新主要是基于III期临床研究MONALEESA-3预设的一线亚组分析结果。MONALEESA-3研究首次在2018年ASCO大会发布，并在《临床肿瘤学杂志》（JCO）同步在线发表。研究显示，接受氟维司群联合ribociclib一线治疗的晚期乳腺癌患者，相比于氟维司群联合安慰剂组，可以显著延长PFS，降低了42.3%的疾病进展或死亡风险（HR=0.577）。2018年第3版NCCN指南继续将氟维司群联合CDK4/6抑制剂写入晚期乳腺癌一线治疗推荐方案，氟维司群联合方案用于晚期乳腺癌一线治疗时代已经开启！

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图2 氟维司群联合CDK4/6抑制剂方案作为晚期乳腺癌一线治疗写入指南

（一）MONALEESA-3研究预设一线亚组分析数据显示：氟维司群单药组mPFS为18.3个月，氟维司群+ribociclib联合方案的组mPFS尚未达到，降低了42.3%的疾病进展或死亡风险

III期研究MONALEESA-2和MONALEESA-7显示，ribociclib联合内分泌治疗对比单纯内分泌治疗可以显著改善HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的PFS。既往，在内分泌治疗进展的HR+患者中，氟维司群联合CDK4/6抑制剂显示出较好的疗效。然而，目前尚无研究在既往未接受过内分泌治疗或内分泌治疗进展>12个月的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中评估氟维司群+CDK4/6抑制剂的疗效。

MONALEESA-3研究是一项III期、随机、安慰剂对照的研究，入组绝经后初治或至多接受过1线挽救内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，评估氟维司群+ribociclib对比氟维司群+安慰剂治疗的疗效（图3）。要求患者在晚期阶段未接受过化疗、氟维司群或任何CDK4/6抑制剂治疗。共入组726例患者，2:1随机分配接受氟维司群+ribociclib（n=484）或氟维司群+安慰剂治疗（n=242）治疗。主要终点为研究者评估的PFS（INV-PFS），次要终点包括OS，ORR，CBR，DoR和安全性等。

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图3 MONALEESA-3研究设计

两组患者的基线特征均衡，在中位随访20.4个月后，氟维司群+ ribociclib和氟维司群单药组分别有210例和150例患者达到PFS终点。研究结果达到主要终点，氟维司群+ribociclib对比氟维司群+安慰剂组，显著延长PFS(图4)，研究者评估的mPFS分别为 20.5个月和12.8个月（HR 0.593,95%CI:0.480~0.732；P=0.00000041）。BICR评估的PFS结果与之相似，mPFS分别为未达到和10.9个月（HR 0.492，95%CI：0.345~0.703）。次要研究终点分析，氟维司群+ribociclib对比氟维司群单药治疗，显著提高ORR（32.4% vs 21.5%）和CBR（70.2% vs 62.8%），目前OS数据尚未成熟。安全性分析显示，氟维司群+ribociclib和氟维司群单药治疗的耐受性均较好，中位平均ribociclib的剂量强度为92.1%。常见的血液学毒性为中性粒细胞减少，其中≥3级的中性粒细胞减少发生率两组分别为53.4% vs 0；常见的非血液学毒性表现为恶心、乏力、腹泻、呕吐和关节痛，多数为1~2级AE。

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图4 总体人群中两组患者的PFS分析

研究在统计设计时，预先设定根据患者接受研究药物治疗的线数（一线或二线+早期复发）进行亚组分析（图5）。结果显示，接受氟维司群+ribociclib一线治疗的患者，氟维司群+ribociclib组的PFS显著优于氟维司群单药组，联合治疗组的mPFS尚未达到，氟维司群+安慰剂组患者的mPFS为18.3个月，差异有显著统计学意义，HR 0.577（0.415~0.802）。进一步分析二线治疗和早期反应者，观察到相似的疗效。

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图5 接受氟维司群+ribociclib一线治疗的患者，两组的PFS分析

（二）多个临床研究结果支持氟维司群+CDK4/6抑制剂联合方案成为NCCN指南关于晚期乳腺癌内分泌治疗的I类推荐

截至目前，多项大型随机III期临床研究在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，探索了氟维司群联合各个CDK4/6抑制剂的疗效和安全性，其中最有代表性的研究分别为PALOMA-3、MONARCH 2和MONALEESA-3，研究主要特征汇总见表1。

表1 氟维司群+CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌研究汇总

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总结

MONALEESA-3研究在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，对比了氟维司群+ribociclib和氟维司群+安慰剂治疗，显示出有临床意义和有显著统计学差异的PFS改善；在总体人群中，疾病进展或风险降低41%。此外，研究在进行统计设计时，即预先设定根据患者接受研究药物的治疗线数进行亚组分析。结果显示，一线治疗患者中，氟维司群单药组的mPFS达到18.3个月，氟维司群+ribociclib联合方案的mPFS尚未达到，研究最终mPFS预期可能超过目前AI联合CDK4/6抑制剂的数据。此外，氟维司群+ribociclib联合方案安全性可管理。本次NCCN指南更新是基于MONALEESA-3研究亚组分析的结果，推荐氟维司群+CDK4/6抑制剂作为绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线治疗选择。随着氟维司群+CDK4/6抑制剂一线研究数据的充实，临床医生遵循指南向患者推荐氟维司群+CDK4/6抑制剂方案，使患者临床获益最大化。同时，基于PALOMA-3、MONARCH 2和MONALEESA-3研究数据，NCCN指南推荐氟维司群+CDK4/6抑制剂联合方案作为HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌治疗的I类推荐。

参考文献

1. NCCN Clinical practice guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) breast cancer, version 3.

2. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor positive, human epidermal growth factor receptor 2–negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. Published at jco.org on June 3, 2018.

3. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol,2016 ,17(4):425-439.

4. MONARCH 2: abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol,2017 ,35(25):2875-2884.