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【HER2采访间系列之七】王树森教授剖析抗HER2新药吡咯替尼：丰富多线选择，延长患者生存

2018年10月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

从曲妥珠单抗问世至今，已经有6个抗HER2药物进入临床。而最近获批的吡咯替尼更是一款有独特优势的不可逆抗HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。【肿瘤资讯】特别采访到中山大学附属肿瘤医院的王树森教授，请他从作用机制、联用策略和临床治疗地位等方面深度剖析吡咯替尼这一新型抗HER2药物的特点。

王树森

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心内科乳腺病区主任
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

三大抗HER小分子TKI的机制异同

王树森教授：从作用机制上说，吡咯替尼与拉帕替尼、来那替尼类似，同样都是针对HER2靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。而不同之处在于，获批已近10年的拉帕替尼是作用于HER1和HER2的可逆性小分子TKI。而刚获批的吡咯替尼与近年来获批的来那替尼都是泛HER抑制剂，能与HER1、HER2和HER4共价结合，为不可逆性小分子TKI，抑制作用更强。此外，在对于酪氨酸激酶的抑制强度上，吡咯替尼比来那替尼更强。总体来说，这三个药物的靶点类似，但可逆性和抑制强度各有不同。

吡咯替尼与不同化疗药联用的可能性

王树森教授：早年，拉帕替尼相关的临床研究所联用的化疗药物都是卡培他滨，这主要是基于临床研究入组的患者都是已经对蒽环，紫杉耐药的患者。而卡培他滨是蒽环，紫杉耐药以后，乳腺癌患者最常用使用的化疗药物。

然而，既往的H0648g研究结果显示，曲妥珠单抗与蒽环类药物联用会有较大的心脏毒性，因此在临床实践中特别强调抗HER2药物不能与蒽环类联用。H0648g与欧洲的M77001研究中，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇是被认可的。后来，随着曲妥珠单抗适应症的扩展，特别在辅助治疗领域，曲妥珠单抗更多地与紫杉类药物配伍使用，这是由于紫杉醇和多西紫杉醇是乳腺癌辅助治疗中最常用的化疗药物。一旦出现复发转移的患者往往都已用过蒽环类和紫杉类。另外，对于一线未使用过紫杉类药物的复发转移患者，也会首先考虑选择紫杉类。而吡咯替尼联合卡培他滨的临床研究探索中，大部分患者既往已经使用过紫杉类，因此吡咯替尼与早年的拉帕替尼一样，在Ⅱ期研究中一般选择蒽环类和紫杉类以外最常用的化疗药——卡培他滨。

但在实际的临床工作中，对于既往已经使用过卡培他滨的患者，选择与抗HER2治疗联合的化疗药物时，根据曲妥珠单抗的研究经验既可以选择紫杉类、卡培他滨，也可以考虑长春瑞滨、吉西他滨，在临床研究中这些联用组合都有相应的协同作用。因此，既往的临床研究提示，吡咯替尼未来将和曲妥珠单抗一样，能与其他化疗药联用产生相应的协同作用。

吡咯替尼的上市丰富了抗HER2治疗的多线选择

王树森教授：从1998年曲妥珠单抗问世至今，已经有6个抗HER2药物进入临床，包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、TDM1、拉帕替尼、来那替尼和吡咯替尼，我认为这是一个非常好的局面。对于HER2阳性的乳腺癌，持续的抗HER2治疗非常有价值，也受到大家的一致认可。HER2这一靶点是乳腺癌的驱动基因，在HER2阳性的患者中HER2对乳腺癌的发生发展起到推动作用。如果患者的基因未发生突变并仍然依赖HER2通路，后续的治疗应持续应用抗HER2治疗。如今，更多的抗HER2药物上市，临床上的辅助，晚期一/二/三线治疗有了更多的选择。吡咯替尼等新型抗HER2药物的出现，丰富了HER2阳性乳腺癌的治疗选择，也延长了患者的整体生存。例如，过去曲妥珠单抗一线治疗的中位无进展生存大概在1年左右，而如果一线治疗再增加另一个抗HER2药物，PFS可达到18个月。而吡咯替尼的临床研究表明，曲妥珠单抗耐药后可以选择吡咯替尼。另外，吡咯替尼与其他靶向药物或曲妥珠单抗联用是否能锦上添花，也值得进一步的探索。因此，吡咯替尼的上市确实改变了抗HER2治疗的格局，丰富了多线选择，也优化了个别患者的强化抗HER2治疗方案。未来，临床医生要更多地考虑如何进行双靶组合，如何序贯使用，以最大化地利用手上这一新武器。