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【中外对话】李宁教授对话斯坦福妇瘤专家Oliver Dorigo教授：PARPi治疗卵巢癌一手经验

2018年09月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2018年8月24 -26日在北京召开了2018国家癌症中心妇科肿瘤国际高峰论坛暨第十六届全国妇科肿瘤临床诊治研讨会。【肿瘤资讯】有幸于会议期间邀请到中国医学科学院肿瘤医院李宁教授和美国斯坦福大学医学中心Oliver Dorigo教授就PARP抑制剂（PARPi）的在卵巢癌的临床应用进行精彩对话。

Oliver Dorigo

M.D. Ph.D

Director and Associate Professor, Department of Obstetrics and Gynecology Division
Gynecology Oncology, Stanford University School of Medicine
Director Gynecologic Oncology Clinical Care Program, Stanford Cancer Center
Director Clinical Research Group for Gynecologic Oncology Clinical Trials Stanford Cancer Center
Director Fellowship Program in Gynecologic Oncology Stanford University

李宁

教授

中国医学科学院肿瘤医院妇瘤科副主任医师
中华医学会妇科肿瘤专业委员会秘书、青年委员
中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会秘书
海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤防治专家委员会青年委员
中国医疗保健国际交流促进会健康科普分会委员
《现代肿瘤学》（科技统计源核心期刊）审稿专家
《临床与病理杂志》（中国科技核心期刊）青年委员+审稿专家
从事妇科肿瘤工作近20年，掌握卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌及癌前病变的诊断、手术、化疗、放疗的综合治疗，擅长妇科恶性肿瘤的遗传咨询
2011年曾前往美国Memorial Sloan-Kettering Cancer Center和美国哥伦比亚大学医学中心参观学习
于《American Journal of Cancer Research》、《Gynecologic Oncology》、《International Journal of Gynecologic Cancer》等国际、国内核心期刊发表论文20余篇，参与《实用临床肿瘤学》、《肿瘤放射治疗学》、《恶性肿瘤的侵袭与转移》等多部著作的编写

李宁教授：PARPi在当前卵巢癌治疗中的作用体现在哪里？

Oliver Dorigo 教授: 在美国，PARPi已经广泛应用于铂类敏感复发性卵巢癌。特别针对化疗后缓解或部分缓解的患者，都会选择PARPi进行治疗。在当前卵巢癌治疗中，无论BRCA突变状态如何PARPi都起到了重要作用，尤其是BRCA1或BRCA2突变的这部分患者获益最大。

李宁教授：PARPi在卵巢癌的治疗中应用越来越广泛。当我们使用PARPi时，也会观察到一些不良事件。请您就如何管理不良事件，特别是血液学毒性方面给出一些建议？

Oliver Dorigo 教授: PARPi是非常有效的药物，但也确实伴有药物毒性。尤其刚在开始使用PARPi治疗时，血小板显著降低，可引起血小板减少症。除此以外，PARPi还可能导致贫血、白细胞或中性粒细胞减少等副作用。患者也会出现恶心、胃肠胀气等症状。部分患者会出现疲劳。但是随着经验的积累，我们已经学会了如何处理这些副作用。例如血小板减少症，可以暂时停药，待血小板恢复到正常值，就可以以相同的剂量或略低的剂量重新启动PARPi治疗。治疗的初始阶段实际上就是了解患者是否能够耐受PARPi，以及选择合适的PARPi剂量。基于我长期对PARPi应用的经验，我认为如果患者选择合适的剂量进行治疗，正确处理副作用，绝大多数患者可以耐受PARPi。比如恶心，首先我会告诉患者这是很可能发生的副反应，然后会给患者相应的辅助治疗药物，这样患者在家就可以得到有效的治疗。通常情况下，这些副作用大多数会在前3个月出现，如果患者能够耐受相应剂量的话，后面可能会出现好转。

李宁教授：PARPi的长期安全性如何，我们是否需要等到PARPi的研究有更多的进展之后再使用？

Oliver Dorigo 教授: PARPi已经在临床试验中使用了大约十年时间，虽然目前我们没有特别长的后续数据。但到目前为止，我们已经看到患者从中获益。一些患者在服药五年后仍保持无疾病状态。我们需要继续了解的是哪些患者对PARPi反应最好，PARPi对哪些患者有长期影响。相关的一些研究正在进行中。

我们不应该对没有结果的事情发表议论，这些也都是在临床实践中仍需要研究的内容。虽然不知道PARPi的长期影响，但是随着越来越多的患者使用PARPi，我们也会持续收集到更多的数据，同样对PARPi的长期影响会有更深入的了解。虽然PARPi似乎跟骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病有关，但是我们还不清楚这是PARPi引起的，还是前期的化疗引起的。另外，PARPi是不是会增加某些恶性肿瘤的风险，比如白血病等，也需要更多数据来解释。

李宁教授：您如何看待PARPi与其他药物联合使用？

Oliver Dorigo 教授: 我认为这是另一个非常好的问题。我们最近有一些值得期待的研究成果。在动物模型中，我们发现PARPi与免疫疗法或者抗血管生成药物组合可能具有一些附加甚至协同效应。例如，PARPi可以增加肿瘤细胞上PD-L1表达，在PARPi抑制的肿瘤细胞中，可以增加肿瘤的免疫原性，这会增加免疫疗法的反应。我们最近有一些试验数据，将免疫检查点抑制与PARPi联合使用，对铂耐药患者实现约25%的反应，请注意这是一个对任何其他药物反应不佳的患者群体。另外，PARPi与免疫疗法确实有叠加效应，因为在这个患者群体中，PARPi或免疫疗法本身作用有限。我认为另一个有趣的组合就是PARPi与抗血管生成药物，比如贝伐珠单抗，一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体。在大量的试验中，我们发现在初次治疗甚至复发时使用贝伐珠单抗联合PARPi治疗，可以为患者带来获益。我们目前正在美国和全世界范围内进行一系列试验，希望很快能够得到证据。

李宁教授：如果患者为铂耐药复发性卵巢癌并携带BRCA突变，你会给他什么样的治疗？是单一PARPi还是PARPi联合PD-L1抗体？

Oliver Dorigo 教授: 目前可参考的大部分数据是单药治疗，例如study42试验。有些耐药患者对PARPi有一定的疗效，特别是BRCA1/2突变的患者，反应有效率可以达到大约30%。

李宁教授：您对PARPi耐药的患者的治疗有什么经验？

Oliver Dorigo 教授: 如果针对单药耐药的话我们可能选择PARPi联合免疫治疗的方案，但目前我们没有更多关于二者联用的数据。因此我个人认为现阶段应当扩大正在进行的研究，并获取更多的安全性数据。与此同时我们必须警惕，副作用会使患者的生活质量变差。考虑到我们目前开发的任何抗肿瘤药物都希望能够延长患者的生存期，故而我们需将药物对患者生活质量产生的影响控制在可接受的范围内。

李宁教授：FDA批准了几种PARPi上市，现在中国也有PARPi上市，您能分享一下如何使用不同类型的PARPi的经验吗？

Oliver Dorigo 教授: 在美国，FDA批准了三种PARPi使用，三种PARPi均可用于铂敏感复发卵巢癌二线维持治疗，我对三种PARPi的使用都有一些经验，这三种PARPi都有相似的功效，如果进行PARPi不同试验之间的比较并不合适。批准的这些药所基于的研究设计方式也非常相似，因此这几种药物效果大致相同。我认为选择PARPi应用的一个重要因素是毒副作用。这取决于个体的耐受性，应根据每位患者的不同情况确定PARPi的合适剂量。

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