作者：DDL
在2005年之前，肾细胞癌的治疗主要是以细胞毒性药物治疗为主，比如IFN、大剂量IL-2（HD IL-2），但是这些药物的效果却差强人意：中位PFS仅仅为3-5个月，总生存期在12个月左右。2005年之后，肾细胞癌主要以靶向治疗为主，新药物的加入使得转移性肾细胞癌的总生存期提高到29个月左右。
肾细胞癌的三条通路
现在，治疗肾细胞癌的主要靶标有两个：一个是VEGFR通路，比如索拉非尼、舒尼替尼等，而另外一个则是mTOR抑制剂通路，如依维莫司、西罗莫司等。此外， HIFa这条通路抑制剂目前也是研究热点。这三条通路的药物靶点见下图。
那么，我们遇到的第一个问题就是，现在有这么多药物，我们从哪种治疗开始呢？给所有病人用同一种治疗方式显然是不现实的，那么给患者进行风险评估就很重要，在肾癌领域，MSKCC肿瘤中心的肾癌风险评估模型是根据五个因素（KPS、从确诊到开始IFN-α的时间、血红蛋白、LDH、血钙水平），将患者分为低中危及高危患者。有兴趣大家可以仔细看一下这个模型。现在，我们开始一项一项介绍肾癌的治疗选项。
首先是晚期肾癌患者的肾脏减瘤切除手术。到底要不要做减瘤性肾切除手术呢？哪些患者能够从肾脏减瘤手术中获益呢？我们需要选择：关键脏器功能良好的、原发灶体积占总瘤体积75%的、有好的预后因素的、无中枢神经系统转移的患者，对这些患者推荐进行减瘤手术，因为他们最有可能从手术中获益。值得注意的是，现在对减瘤手术的指南推荐，是根据IFN-α治疗时代的临床试验结果，而在现今靶向治疗的时代，一些将减瘤手术联合靶向治疗的临床三期试验正在进行（比如CARMENA就比较了在苏尼替尼治疗之前进行肾脏切除手术能否提高生存期），试验结果公布后可能会更改手术适应症。
接下来，是晚期肾癌的一线药物治疗。下面的图表总结了2015年NCCN肾癌指南v3版本的肾癌治疗推荐药物，总体来说，需要根据风险评估模型，将患者分为预后较好中等以及预后较差的患者，并选取不同的一线二线药物治疗。
注：来源于NCCN 肾癌指南v3 2015，加粗字体为一级推荐
这些药物推荐是根据哪些重要的临床试验来的呢？让小编为您选取几个重要的试验加以简单介绍。
首先，是2013年发表在新英格兰医学期刊（NEJM）的临床3期COMPARZ研究，比较了一线治疗中，帕唑帕尼vs舒尼替尼在转移性肾细胞癌中效果的临床3期试验，研究纳入1100名肾透明细胞癌患者，随机分为两组：帕唑帕尼和舒尼替尼组，主要终点为PFS，结果显示：帕唑帕尼中位PFS为8.4个月，舒尼替尼为9.5个月，二者并无显著差别。值得注意的是，这两种治疗方案让患者总生存期都达到30个月左右。从副作用来说，帕唑替尼的副作用更轻一些，但那由于有10-20%的肝酶升高发生率，故需要监测患者的肝功能。
另外一个重要的临床试验，比较了预后不佳的肾细胞癌患者的一线治疗用药：静脉注射的mTOR抑制剂西罗莫司（Temsirolimus）vs IFN-α。研究纳入了预后不佳的肾癌患者（评估标准为MSKCC肾癌风险评估，占肾癌患者总人数的20%左右），将其分为三组：IFN-α治疗组、西罗莫司治疗组、以及IFN-α联合西罗莫司治疗组，研究结果显示，西罗莫司单药组的中位总生存期为10.9个月，而IFN-α组为7.3个月，能够显著提高患者生存，然而，双药联合治疗组的总生存期反而较西罗莫司组短，仅为8.4个月。所以，根据这个研究的结果，对于预后较差的患者，标准的一线治疗是静脉注射的mTOR抑制剂药物：西罗莫司。
那么，mTOR抑制剂在肾细胞癌治疗中的地位如何呢？这一直是一个有争议的话题。让我们先看几组临床试验数据：（1）INTORSECT试验比较了VEGFR TKI治疗失败患者使用西罗莫司和索拉非尼的差别，发现索拉非尼疗效优于西罗莫司（Hutson TE等发表于JCO 2014）；（2）RECORD-3研究比较了另外一种mTOR抑制剂依维莫司（Everolimus）和舒尼替尼在一线治疗的差别，结果发现舒尼替尼在PFS和OS上优于依维莫（Motzer RJ等发表于JCO 2014）；（3）BEST研究：在联合治疗中，发现联合西罗莫司后能够降低治疗指数（Flaherty KT等发表于JCO 2015）。从上面几个研究中，我们看到，mTOR抑制剂在大多数肾细胞癌的疗效并不十分显著，最关键的一点是，即便在VEGFR TKI耐药的肿瘤中，mTOR这条信号通路也并不是肿瘤的主要驱动因子。
下面我们来看肾细胞癌二线药物治疗：肾癌二线治疗需要结合患者的情况具体考虑，需要考虑的因素有：对前线治疗的反应、患者个人的选择倾向。下表列出了一些肾细胞癌二线临床试验结果：首先是索拉非尼优于安慰剂，将PFS提高2.7个月，总生存期在临界范围；进而，阿西替尼和索拉非尼相比较，阿西替尼能够提高PFS 2.6个月，但是总生存期二者无显著差别；而将西罗莫司和索拉非尼头对头比较，发现西罗莫司效果弱于索拉非尼，减少患者总生存期；最后，在VEGFR TKI治疗失败的患者中，依维莫司能够提高PFS，但是总生存期依然没有提高。因此，目前的二线治疗上，使用阿西替尼或者依维莫司是可以接受的选择，不过近期有一些研究显示，依维莫司的疗效似乎没有达到预期。值得注意的是，这些临床2期试验的总生存期都没有显著提高。
近期研究中表现优异的二线新药
除了上述早期的二线治疗研究，有两个新药在肾细胞癌治疗中表现优秀。
首先，是卡博替尼（Cabozantinib）这个药物：临床III期的METEOR研究比较了卡博替尼和依维莫司在VEGFR TKI治疗进展后患者中的疗效。结果显示，卡博替尼相对于依维莫司，能够将PFS从3.8个月提高到7.4个月。ChoueiriT等人将该研究结果公布在2015年的新英格兰医学期刊上。依据这个研究结果，晚期肾细胞癌治疗指南可能会被更新，将卡博替尼写进指南。
其次，是近期火热的免疫卡控点抑制剂单抗：Nivolumab。CheckMate 025这个研究，比较了Nivolumab（免疫卡控点PD-1抑制剂）和依维莫司在一二线治疗失败的晚期肾细胞癌患者中的疗效，研究主要终点是总生存期OS。研究一共纳入650余名晚期肾癌患者，有趣的是，尽管Nivolumab和依维莫司这两个药物的PFS差别不大，但是Nivolumab却能够提高总生存率，这说明该药物在一些患者中可以达到长期的缓解；统计表明，25%患者对Nivolumab这个药物有反应，且多为长期缓解。根据这一试验结果，FDA在2015年11月23日批准了Nivolumab用于治疗抗血管抑制剂耐药的转移性肾细胞癌。
治疗过程中的副反应如何处理？
副作用可能与疗效相关，治疗的目标就是尽量维持剂量用药剂量，正确处理副作用。需要注意的是，只有3/4级副作用才考虑减量或暂停药物，用药期间需检测肝功能（尤其是使用帕唑帕尼期间）；而皮肤和胃肠道毒性，比如皮疹、腹泻、粘膜炎症，需要进行症状控制。
详细介绍肾细胞癌常用药物的剂量调整方法：
⎫ 舒尼替尼：剂量调整37.5mg/天；间期调整：用药两周停药一周
⎫ 帕唑帕尼：剂量调整 400mg/天；以200mg为阶梯逐级减量
⎫ 阿西替尼：剂量调整3mg BID；如果必要，可以减量为2mg BID，如果患者没有明显副作用，可以将剂量升至7mg BID
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