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【2018 AACR】瘤内Toll样受体9（TLR-9）激动剂联合Pembrolizumab可以逆转晚期黑色素瘤抗PD-1治疗耐药

2018年04月18日

编译：biubiugirl

来源：肿瘤资讯

美国癌症研究协会（AACR）成立于1907年，是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织。2018年AACR年会即将于4月14至18日在芝加哥举办，今年的主题为“Driving Innovative Cancer Science to Patient Care”。在本次AACR年会上将迎来多项肿瘤领域的重磅研究，肿瘤资讯带您先睹为快。

背景

CMP-001包含了一个包装在病毒样颗粒内的CpG-A寡脱氧核苷酸，它旨在通过TLR9激活肿瘤相关性浆细胞样树突状细胞，诱导富集干扰素的肿瘤微环境形成和抗肿瘤CD8 + T细胞产生应答。

方法和材料

CMP-001-001是一个正在进行的Ib期研究，评价肿瘤内（IT）CMP-001联合Pembrolizumab治疗既往接受抗PD-1单药或联合治疗后抵抗（即无效或进展）的晚期黑色素瘤患者。在剂量爬坡阶段，患者分到5个队列（CMP-001剂量分别为1, 3, 5, 7.5和10 mg），每个队列至少3名患者，采用两种给药方案（每周给药，持续7周，随后每3周1次；每周给药，持续2周，随后每3周1次）。CMP-001瘤内给药至可到达的部位，并根据RECIST v1.1.研究标准在所有的目标组织持续评估疗效（包括注射或非注射部位）直至肿瘤进展、不可耐受毒性、研究者决策或是患者撤回知情同意。研究者还收集基线和治疗期间的血清用以分析细胞因子，并对治疗前后的肿瘤活检标本进行免疫组合和RNA-Seq分析

结果

截至2017年12月31日，共有68名受试者接受了治疗（44人进入剂量爬坡队列，24人进入剂量扩展队列）。来自63名受试者的安全性数据证实了可控的急性毒性概况，主要包括发热、N/V、头痛、低血压和寒战。发生1例以上的3/4级相关的不良反应包括：低血压7例，贫血2例，寒战2例，高血压2例，发热2例。每周方案（n=40）和每3周方案（n=13）的所有剂量队列的客观反应率（ORR）分别为22.5%（9/40; 95%CI 11-39%）和7.7%（1/13 ; 95%CI 0-36%）。对于每周以3mg和5mg给药的受试者，ORR为33.3%（6/18；95%CI 13-59%）。在10位有反应的患者中，1位进展（36周），2位撤销同意（13周，25周），7位仍在治疗中，其中2位受试者在72周时仍对治疗有反应。没有注射的肿瘤部位病灶也发生了退缩，主要见于皮肤、淋巴结、肝脏和脾脏转移灶。CMP-001诱导了TLR9活化，血清中的CXCL10中位扩增5.9倍（范围0.9-276.3;平均增加21.8，SD = 48.8; n = 39）。肿瘤活检组织的免疫组化和RNA-Seq分析显示4名受试者中有2名患者治疗前后的标本中可检测到肿瘤浸润性CD8+ T细胞增加（> 5倍），PD-L1表达（H评分增加> 3倍）和炎症转录的标记。

结论

CMP-001联合Pembrolizumab对既往接受抗PD-1治疗耐药的晚期黑素瘤患者产生了客观并持久的肿瘤退缩反应，并具有可耐受的毒性。本研究正在进行的剂量扩展阶段选择CMP-001以5mg/周的剂量进行进一步评估。

责任编辑：肿瘤资讯-贾老师