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【2018 AACR】瘤内Toll样受体9(TLR-9)激动剂联合Pembrolizumab可以逆转晚期黑色素瘤抗PD-1治疗耐药

2018年04月18日
编译:biubiugirl
来源:肿瘤资讯

美国癌症研究协会(AACR)成立于1907年,是世界上创立最早、规模最大的专注于癌症研究的科学组织。2018年AACR年会即将于4月14至18日在芝加哥举办,今年的主题为“Driving Innovative Cancer Science to Patient Care”。在本次AACR年会上将迎来多项肿瘤领域的重磅研究,肿瘤资讯带您先睹为快。

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背景

CMP-001包含了一个包装在病毒样颗粒内的CpG-A寡脱氧核苷酸,它旨在通过TLR9激活肿瘤相关性浆细胞样树突状细胞,诱导富集干扰素的肿瘤微环境形成和抗肿瘤CD8 + T细胞产生应答。

方法和材料

CMP-001-001是一个正在进行的Ib期研究,评价肿瘤内(IT)CMP-001联合Pembrolizumab治疗既往接受抗PD-1单药或联合治疗后抵抗(即无效或进展)的晚期黑色素瘤患者。在剂量爬坡阶段,患者分到5个队列(CMP-001剂量分别为1, 3, 5, 7.5和10 mg),每个队列至少3名患者,采用两种给药方案(每周给药,持续7周,随后每3周1次;每周给药,持续2周,随后每3周1次)。CMP-001瘤内给药至可到达的部位,并根据RECIST v1.1.研究标准在所有的目标组织持续评估疗效(包括注射或非注射部位)直至肿瘤进展、不可耐受毒性、研究者决策或是患者撤回知情同意。研究者还收集基线和治疗期间的血清用以分析细胞因子,并对治疗前后的肿瘤活检标本进行免疫组合和RNA-Seq分析

结果

截至2017年12月31日,共有68名受试者接受了治疗(44人进入剂量爬坡队列,24人进入剂量扩展队列)。来自63名受试者的安全性数据证实了可控的急性毒性概况,主要包括发热、N/V、头痛、低血压和寒战。发生1例以上的3/4级相关的不良反应包括:低血压7例,贫血2例,寒战2例,高血压2例,发热2例。每周方案(n=40)和每3周方案(n=13)的所有剂量队列的客观反应率(ORR)分别为22.5%(9/40; 95%CI 11-39%)和7.7%(1/13 ; 95%CI 0-36%)。对于每周以3mg和5mg给药的受试者,ORR为33.3%(6/18;95%CI 13-59%)。在10位有反应的患者中,1位进展(36周),2位撤销同意(13周,25周),7位仍在治疗中,其中2位受试者在72周时仍对治疗有反应。没有注射的肿瘤部位病灶也发生了退缩,主要见于皮肤、淋巴结、肝脏和脾脏转移灶。CMP-001诱导了TLR9活化,血清中的CXCL10中位扩增5.9倍(范围0.9-276.3;平均增加21.8,SD = 48.8; n = 39)。肿瘤活检组织的免疫组化和RNA-Seq分析显示4名受试者中有2名患者治疗前后的标本中可检测到肿瘤浸润性CD8+ T细胞增加(> 5倍),PD-L1表达(H评分增加> 3倍)和炎症转录的标记。

结论

CMP-001联合Pembrolizumab对既往接受抗PD-1治疗耐药的晚期黑素瘤患者产生了客观并持久的肿瘤退缩反应,并具有可耐受的毒性。本研究正在进行的剂量扩展阶段选择CMP-001以5mg/周的剂量进行进一步评估。

责任编辑:肿瘤资讯-贾老师

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