乳腺癌作为女性最为常见的恶性肿瘤之一,其发病率呈现逐年上升趋势。乳腺癌易感基因(BRCA,包括BRCA1和BRCA2)的胚系突变是家族性乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的核心风险因素[1]。携带胚系BRCA突变(gBRCAm)人群罹患乳腺癌的风险远高于普通人群,分别提高了16.1倍(BRCA1)和10.9倍(BRCA2)[2]。此外,gBRCAm作为一种独特的乳腺癌类型,患者的预后相对较差,生存率相对较低。可喜的是,聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPi)为gBRCAm乳腺癌患者提供了一种全新的靶向治疗选择。OlympiA研究证实PARPi辅助治疗可为BRCA突变HER2阴性早期乳腺癌带来坚实获益,开启了HER2阴性乳腺癌精准诊疗的全新时代。在此,【肿瘤资讯】特别邀请河北医科大学第四医院耿翠芝教授为我们深入解读gBRCAm乳腺癌的最新临床进展,进一步探索这一领域的现状与未来。
精准诊疗,检测先行
BRCA基因检测助力乳腺癌更“全面”的诊断
耿翠芝教授:乳腺癌的诊断包括病理学诊断、分子分型、程序性死亡配体1(PD-L1)在乳腺癌中的评估、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)在乳腺浸润性癌中的评估以及乳腺癌新辅助治疗后的病理评估,并强调应对所有乳腺浸润性癌病灶进行雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体2(HER2)、Ki-67检测等方方面面。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》[3](下简称“CBCS BC指南”)指出,BRCA1、BRCA2的突变检测也是乳腺癌诊断的一部分,它们不仅关系到乳腺癌患者遗传风险的评估,还直接影响到治疗方案的选择和预后判断。总体来说,BRCA 基因检测的意义可概括为以下几个方面:
1)乳腺癌发病风险:携带BRCA1/2基因突变的女性乳腺癌发病风险增加[2]。对罹患乳腺癌高危人群进行BRCA1/2检测,从而及早采取系统全面的预防干预策略,并为发病后的患者精准治疗提供分子生物学依据。
2)指导手术决策:针对中国人群的研究显示,随访7年时,与全切手术相比,BRCA突变患者接受保乳术后虽未显著增加局部复发率(3.9% vs 2%,p=0.16),但患者同侧新发乳腺癌比例显著增加(3.9% vs 0.6%,p=0.01)[4]。携带BRCA突变被作为需要谨慎考虑保乳手术的考量因素,术前进行BRCA 基因检测意义重大[3]。
3)判断疾病预后:肿瘤预后判断需要考虑多种临床病理及分子指标。对于乳腺癌患者,BRCA基因突变状态与患者预后具有相关性[5],及时的基因检测结果有助于预测复发风险[4,5]。
4)指导临床治疗:BRCA 胚系突变是PARPi应用的生物标志物之一。对于早期乳腺癌患者,OlympiA研究结果显示[6,7],奥拉帕利辅助治疗可显著改善gBRCAm HER2阴性高危早期乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期(iDFS)和总生存期(OS)。确诊时进行 BRCA 突变检测可识别出适合接受奥拉帕利辅助治疗的早期乳腺癌患者。对于转移性乳腺癌,OlympiAD 研究结果显示[8],奥拉帕利可延长BRCA突变转移性HER2阴性乳腺癌患者无进展生存期(PFS),提高客观缓解率(ORR)。可见,对于明确BRCA突变的患者,接受奥拉帕利治疗可以为其带来显著的临床益处。
检测先行,重点关注
BRCA基因检测的人群选择
耿翠芝教授:一般而言,对于确诊乳腺癌的患者,无论何种分子分型,均建议在确诊时即进行基因检测,以便尽早为其提供个性化的治疗策略。比如,手术是早期乳腺癌的一个重要治疗手段,CBCS指南中明确指出,gBRCA突变是保乳手术的相对禁忌症[3]。对于有家族遗传性乳腺癌风险的患者,比如:年轻乳腺癌、双乳癌、乳癌或卵巢癌家族史、三阴性乳腺癌等,需要检查胚系BRCA1/2。
同时,及时的基因检测结果也有助于预测复发风险,从而指导辅助治疗决策,包括识别出适合接受奥拉帕利辅助治疗的早期乳腺癌患者。此外,对所有的复发或转移性乳腺癌也可进行BRCA基因检测,以指导后续的治疗方案。基于目前OlympiA研究与OlympiAD研究带来的可喜结果—与传统化疗相比,奥拉帕利可为BRCA 突变HER2阴性乳腺癌患者带来获益,因此,建议重点可对HER2阴性乳腺癌患者进行基因检测,以识别出可以从更精准、更前沿、获益更优的靶向治疗中获益的HER2阴性乳腺癌患者。CBCS指南在关于进行BRCA1/2基因胚系突变检测的目标人群推荐中参考了OlympiA研究入组标准,建议对于符合以下标准的HER2阴性乳腺癌患者推荐进行针对BRCA突变检测[3]:
1)TNBC:≥pT2;≥pN1;或新辅助后non-pCR的患者;
2)HR+/HER2-乳腺癌,≥pN2或新辅助后CPS+EG≥3。
循证为基,规范治疗
gBRCAm HER2-高危早期乳腺癌决策之道
耿翠芝教授:在过去的临床实践中,HER2阴性乳腺癌的治疗策略多种多样,但对于携带gBRCAm突变的乳腺癌患者,一直缺乏一个明确的靶向治疗标准。然而,OlympiA研究的积极成果为这一领域带来了突破,目前,推荐临床将奥拉帕利作为gBRCAm HER2阴性高危早期乳腺癌患者的标准治疗。
OlympiA研究对比了奥拉帕利与安慰剂在临床病理高危、HER2阴性、胚系BRCA1/2突变的早期乳腺癌患者辅助治疗中的疗效和安全性。研究主要终点为iDFS。
早在2021美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,OlympiA研究便公布了其主要结果,该研究结果于同年6月见刊于NEJM。研究数据显示[6],奥拉帕利组和安慰剂组的3年iDFS率分别为85.9%和77.1%(HR 0.58;99.5% CI,0.41-0.82;P<0.001)。基于此,2022年3月美国食品药品监督管理局(FDA)批准奥拉帕利作为既往接受过化疗且gBRCAm HER2阴性高危早期乳腺癌患者的辅助治疗方案。中位随访3.5年时,该研究第二次OS中期分析(IA)显示出显著的OS改善:奥拉帕利组较安慰剂组死亡风险降低32%(HR=0.68,95%CI 0.47-0.97,P=0.009),4年OS率89.8%比86.4%,绝对获益3.4。亚组分析显示,无论gBRCA组、激素受体状态、既往铂类药物使用以及辅助与新辅助治疗如何,均观察到奥拉帕利的生存获益[7]。
此后,CBCS指南将奥拉帕利纳入了gBRCAm HER2阴性患者的辅助治疗方案推荐[3]:
1)对于≥pN2的HR+高危乳腺癌辅助内分泌治疗,初始治疗可联合PARPi(如奥拉帕利),无论患者的绝经状态如何。
2)对于中危(pT2及以上,N0)与高危(任何pN+)TNBC,后续强化治疗可选PARPi(如奥拉帕利)。
CBCS指南同样对OlympiA研究的亮眼结果予以了认可,更新了相关推荐,推荐将奥拉帕利列在致病/疑似致病gBRCA突变高危患者的辅助治疗[3]。OlympiA研究提示在HER2阴性新辅助治疗后non-pCR患者,或直接手术的TNBC[≥pT2和(或)≥pN1]与Luminal 型(≥pN2),1年的奥拉帕利可显著改善3年的无侵袭性疾病生存率达8.8%[6]。
多重获益,未来可期
奥拉帕利引领BRCA突变乳腺癌诊疗新希望
耿翠芝教授:BRCA突变乳腺癌是乳腺癌中一种独特的疾病亚型,相关基因检测建议在乳腺癌诊断阶段即尽早完成,以识别出这种疾病亚型的乳腺癌患者。OlympiA研究是首个且唯一在gBRCAm HER2阴性高复发风险早期乳腺癌患者中显示出OS获益的研究。随着OlympiA研究的问世,与未来奥拉帕利在gBRCAm HER2阴性乳腺癌早期适应症的获批,相信将进一步丰富乳腺癌确诊早期即进行BRCA突变检测的意义,极大程度助力临床为患者提供更为个性化、更优的治疗策略。在此,也让我们共同期待奥拉帕利相关适应症在华尽快获批,让更多中国gBRCAm突变乳腺癌患者迎来更为精准的治疗方案。
此外,gBRCAm是PARPi应用的生物标志物之一。针对gBRCAm的靶向治疗药物(奥拉帕利)的获批上市,亦有助于加速基因检测在临床实践中的推广应用,推动乳腺癌精准医疗迈向全新高度。同时,这类药物的获批与临床推广有助于提高患者及普通群众对遗传性乳腺癌风险的认识,鼓励更多患者及其亲属进行BRCA基因检测,以便及时进行乳腺癌风险评估和干预。
综上所述,顺应时下精准医疗理念的基于基因(BRCA)突变乳腺癌的诊治策略已为大势所趋。通过给予基因检测和针对性的药物治疗,可以显著改善患者的预后,并为高危人群提供了更早的干预机会。在精准医学“有靶打靶”管理理念的倡导下,再次期待奥拉帕利gBRCAm早期乳腺癌相关适应症尽快获批,为gBRCAm突变早期HER2阴性乳腺癌患者带来精准化治疗的全新篇章。
专家介绍
河北医科大学第四医院乳腺中心
中国抗癌协会理事
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤分会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员
河北省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
[1]中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会,上海市抗癌协会肿瘤标志物专业委员会.基于中国人群的BRCA胚系突变筛查专家共识(2024年版)[J].中国癌症杂志, 2024, 34(2):220-238.DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2024.02.010.
[2]MORAN A, O’HARA C, KHAN S, et al. Risk of cancer other than breast or ovarian in individuals with BRCA1 and BRCA2 mutations[J]. Fam Cancer, 2012, 11(2): 235-242.
[3] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 等.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)[J].《中国癌症杂志》2023年第33卷第12期.
[4] Cao W, Xie Y, He Y, et al. Risk of ipsilateral breast tumor recurrence in primary invasive breast cancer following breast-conserving surgery with BRCA1 and BRCA2 mutation in China. Breast Cancer Res Treat. 2019;175(3):749-754. doi:10.1007/s10549-019-05199-8.
[5]中华医学会病理学分会, 国家病理质控中心. BRCA1/2数据解读中国专家共识(2021版)[J]. 中华病理学杂志, 2021, 50(6):565-571.
[6]Tutt A,Garber JE,Kaufman B,et al. Adjuvant olaparib for patients with BRCA1-or BRCA2-mutated breast cancer . N Engl J Med,2021,384(25):2394-2405.
[7]Geyer C E, et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol, 2022, 33: 1250-1268.
[8]Robson ME,Tung N,Conte P,et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results:olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol,2019,30(4):558-566.
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