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IL-15和IL-6及其蛋白组合对胆道恶性肿瘤具有预后作用

10月31日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

*此报道将发布于良医汇-肿瘤医生APP

胆道恶性肿瘤（BTC）是罕见的胃肠道肿瘤，预后差，需要新的生物标志物准确评估其预后。Christensen教授等在Cancers杂志发表研究，评估了89种免疫肿瘤（I-O）相关蛋白与BTC患者生存之间的关系，结果发现白细胞介素（IL）-6和IL-15是最有前途的预后标志物，与其他蛋白组合可进一步改善其预后评估作用。

前言

胆道恶性肿瘤（BTC）包括胆囊癌（GBC）、肝内胆管癌（iCC）和肝外胆管癌（eCC），后者可进一步分为远端胆管癌（dCC）和肝门周围胆管癌（pCC）。多数国家的BTC发病率只有2~4/10万，但东南亚部分地区胆管癌（CC）发病率超过10/10万，GBC在智利和玻利维亚很常见。BTC是最致命的恶性肿瘤之一，中位总生存（OS）不足1年，预估5年生存率20%。

糖类抗原19-9（CA19-9）是目前应用最广泛的评估BTC预后的生物标志物，也用于监测治疗疗效和疾病进展。但CA19-9在良性疾病（如胆管炎）或胆管狭窄时也会升高，另有10%的BTC患者不表达CA19-9，导致CA19-9应用受限。其他与BTC预后相关的生物标志物包括IL-6、全身炎症指数（SII）、C反应蛋白（CRP）和中性粒细胞-淋巴细胞比（NLR），但预测准确性较低，临床对新的更准确的BTC预后标志物的需求尚未满足。

除IL-6和CRP外，其他循环蛋白也可能与BTC患者生存相关，与肿瘤微环境、炎症和癌症免疫反应相关的蛋白对BTC的预后作用值得探索。BTC的纤维组织增生的肿瘤微环境相互影响，癌症和非癌症细胞（如免疫细胞和癌症相关成纤维细胞）产生和分泌大量蛋白，刺激肿瘤生长、侵袭、血管生成、免疫抑制和转移扩散，调节细胞外基质和炎症，这一过程释放的一些蛋白进入循环，导致循环蛋白组学发生变化，目前少有研究将这些蛋白作为BTC的预后标志物进行评估。

研究方法

研究纳入的是丹麦三家医院的BTC患者（n=394）。分为4个队列：一线发现队列（n=202）、一线验证队列（n=118）、二线队列（n=56）和手术队列（n=41）。采用邻近扩展法（Olink蛋白组学）测定血浆蛋白水平。发现队列的多变量分析显示，27种蛋白与总生存（OS）相关。一线验证队列单因素Cox回归分析显示，高水平IL-6、IL-15、粘蛋白16（MUC-16）、肝细胞生长因子（HGF）、程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和胎盘生长因子（PGF）与短OS显著相关。经过一般状态（PS）、肿瘤部位和分期校正后，只有IL-6[风险比（HR）=1.25，95%可信区间（CI）1.08~1.46]和IL-15（HR=2.23, 95% CI 1.48~3.35）具有显著相关性。受试者特征分析证实IL-6和IL-15是最强的生存预测因子。将几种蛋白组合的标签可进一步提高区分患者短期生存（<6个月）和长期生存（>18个月）的能力。

讨论

本研究通过发现队列和独立验证队列评估了89种循环蛋白对BTC患者的预后作用，包括单个蛋白和蛋白组合的预后作用。最强且最一致的单个蛋白预后作用是高水平IL-15和IL-6与短OS间的关系，二者优于已知的预后标志物，如CRP、NLR和SII。其他四种标志物（PD-L1、MUC-16、HGF和PGF）也与OS相关，但在校正其他因素和多重检测的验证研究中无显著性意义。此外还发现几个蛋白组合的标签较单个蛋白的预后能力更优。

肿瘤环境中，IL-15可能由肿瘤微环境的髓样细胞和癌细胞产生，以膜结合和游离形式存在，游离IL-5既可以非结合形式存在，也可与IL-15α-螺旋受体（IL-15Rα）形成复合物存在。既往只有少数小型研究评估了癌症患者结果与IL-15或其受体水平之间的关系，证明IL-15具有促肿瘤作用，与肿瘤逃逸、肿瘤侵袭性和促炎信号转导相关，肿瘤内IL-15和血中IL-15R高水平表达与肺癌和头颈癌的短生存相关。IL-15也可能具有抗肿瘤作用，支持自然杀伤细胞和CD8+T细胞的发育和功能。高水平IL-15表达与结直肠癌复发减少相关，血中IL-15水平升高与肺癌检查点抑制剂治疗获益相关。这种潜在的抗肿瘤作用促进了IL-15超级激动剂的开发，并在肺癌和膀胱癌的I期和II期研究中显示出临床疗效。

本研究结果表明，IL-15可能对BTC产生不利影响，但尚未建立明确的因果关系。除了潜在的直接致瘤作用，这种关联还可能反映了高水平IL-15患者的肝损伤和炎症的增加，但目前尚无可靠证据验证这一假设。

先前已有研究患者发现高血浆IL-6水平与不良生存率之间存在强相关性。IL-6在慢性炎症中发挥核心作用，能够刺激肿瘤生长并阻止凋亡，因此可作为潜在的治疗靶点。细胞和小鼠研究表明，IL-6受体抗体托珠单抗可能用于治疗包括BTC在内的各种癌症。一项随机Ⅱ期研究正在评估吉西他滨+顺铂±托珠单抗治疗BTC的疗效。

循环PD-L1、HGF和MUC-16与BTC和其他癌症的短生存相关，但既往BTC的相关研究纳入的患者均不足250例，且缺少独立验证队列。除了一项包括19例患者的小型研究外，尚无研究评估循环PGF对BTC的预后作用。循环PGF升高与胰腺癌患者短生存相关，肿瘤组织PGF表达与CC肿瘤模型生长相关。现有数据和本研究结果表明，这些蛋白（尤其是HGF、MUC-16和PD-L1）可能对BTC有预后作用，但需要更多研究验证。

尽管本研究中多数标签纳入了IL-6、IL-15、PTN、C-C基序化学因子23（CCL23）和MUC-16，但三种生存指标比较结果仍有所不同，纳入6种以上蛋白并未提供更多信息。原因可能是许多蛋白的水平高度相关，增加额外的蛋白可能会产生更多的干扰而不是信息，这些蛋白标志物间的高度相关性也可以解释为什么PD-L1、HGF和PGF只被纳入一些超过12个蛋白的较大标签中。我们的胰腺癌研究中，包含4种和7种蛋白的标签的AUC分别为0.82和0.89，用于区分短和长生存患者（<6个月vs >18个月或<3个月vs >24个月）。在BTC最常用的5个蛋白（IL-6、IL-15、PTN、CCL23和MUC-16）中，只有IL-6用于胰腺癌。

本研究评估的循环蛋白在BTC中的应用不仅限于预后。发现队列中与OS显著相关的44种蛋白中，39种蛋白水平高于对照组。与OS最相关的6种蛋白（IL-6、IL-15、PD-L1、MUC-16、HGF和PGF）水平均高于对照组。因此循环蛋白也具有诊断BTC的潜能。

参考文献

Christensen TD, Madsen K, Maag E, et al. Protein Signatures and Individual Circulating Proteins, including IL-6 and IL-15, Associated with Prognosis in Patients with Biliary Tract Cancer. Cancers (Basel). 2023;15(4):1062. doi:10.3390/cancers15041062

本材料由阿斯利康公司提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不用于产品推广目的。涉及具体药物使用，请参考相关药品说明书。

审批编码:CN-144889

有效期至:2025/3/31

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-CXY

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